【導讀】盡管未分化型甲狀腺癌（ATC）僅占所有甲狀腺惡性腫瘤的 1% 至 2%，但其死亡率卻極高，占甲狀腺癌相關死亡病例的 14% 至 39%。

5月6日，復旦大學/中山市人民醫院/蘇州大學研究團隊合作共同在期刊《Cell Death&Disease》上發表了題為“PCSK9 promotes progression of anaplastic thyroid cancer through E-cadherin endocytosis”的研究論文，在這項研究中，研究人員確定了PCSK9在未分化甲狀腺癌（ATC）進展中的關鍵作用。蛋白質組學分析揭示了 E-鈣黏蛋白是 PCSK9 驅動 ATC 惡性轉化的關鍵介質。從機制上講，PCSK9 通過溶酶體途徑促進 E-鈣黏蛋白的降解。此外，p53 功能的喪失，特別是 R248Q 突變，在轉錄水平上解除了對 PCSK9 表達的抑制。尤其是，PCSK9 抑制劑 PF-846 在體外和體內模型中均顯著抑制了 ATC 的增殖和轉移。總之，PCSK9 通過溶酶體途徑調節 E-鈣黏蛋白的降解來增強 ATC 的惡性程度，這突顯了其作為有前景的治療靶點的潛力。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07690-1

背景知識

01

甲狀腺癌（TC）是內分泌系統中最常見的惡性腫瘤之一。過去十年間，全球甲狀腺癌的發病率上升了約 20%。甲狀腺癌包括幾種病理類型：乳頭狀甲狀腺癌（PTC）、濾泡狀甲狀腺癌（FTC）、髓樣甲狀腺癌和未分化甲狀腺癌（ATC）。分化型甲狀腺癌（DTC），主要包括 PTC 和 FTC，約占所有病例的 95%。標準治療方法——手術、內分泌治療和放射性碘治療——效果良好，10 年生存率超過 90%。

然而，未分化甲狀腺癌（ATC）是一個獨特且嚴峻的挑戰。盡管 ATC 在所有甲狀腺惡性腫瘤中僅占 1% 至 2%，但它卻導致了 14% 至 39% 的甲狀腺癌相關死亡。從確診到死亡的中位生存期不足 6 個月，部分患者因腫瘤生長迅速侵犯氣管、食管等重要結構而迅速死亡。由于腫瘤常侵犯或包繞鄰近結構，包括頸內靜脈、頸動脈和喉部，因此在大多數情況下實現 R0/R1 切除十分困難。

PCSK9 抑制劑在體內抑制甲狀腺癌細胞進展

02

基于體外研究結果，研究人員對 PF846 的體內療效進行了研究。通過尾靜脈注射建立了轉移性動物模型，以評估 ATC 細胞的轉移情況。利用小動物活體成像系統和 H&E 染色，研究人員觀察到接受 PF846 治療的小鼠肺部轉移灶形成顯著受到抑制。同時，PF846 治療組肺轉移瘤中 PCSK9 的表達水平顯著降低。此外，接受 PF846 治療的小鼠總體生存期明顯長于對照組。研究顯示，PF846 顯著抑制了異種移植小鼠模型中的腫瘤生長，且治療組小鼠體重未見明顯變化。此外，免疫組化染色顯示，PF846 治療組小鼠腫瘤中 PCSK9 的表達降低，而 E-鈣粘蛋白的表達則呈現相反的趨勢。

PCSK9 抑制劑在體內抑制甲狀腺癌細胞的進展

結論

03

總之，本研究全面評估了 PCSK9 在甲狀腺未分化癌（ATC）進展和轉移中的作用。此外，PCSK9 過表達通過下調 E-鈣粘蛋白的表達增強了 ATC 細胞在體外的增殖和侵襲。ATC 中普遍存在的 p53 功能喪失導致了 PCSK9 在轉錄水平上的去抑制。此外，PF846，一種有前景的細胞內 PCSK9 抑制劑，在體內對 ATC 顯示出顯著的治療效果，抑制了腫瘤生長和轉移。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07690-1

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