近期，全球多肽和寡核苷酸（TIDES）領域迎來系列進展。Phio Pharmaceuticals公司用于治療皮膚癌的RNA干擾（RNAi）療法在早期臨床試驗中表現亮眼，9名皮膚鱗狀細胞癌（cSCC）患者中有5人達到病理學完全緩解或接近完全緩解。Arbutus Biopharma公司的RNAi療法imdusiran與免疫治療藥物聯合使用時，可在慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染患者中實現功能性治愈。美國FDA接受了Wegovy（司美格魯肽）口服劑型的新藥申請（NDA），預計將在2025年第四季度完成審評。

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PH-762：公布1b期臨床試驗第三個隊列的數據

Phio Pharmaceuticals公司公布了其RNAi療法PH-762在治療皮膚癌的1b期臨床試驗中的積極結果。PH-762是利用該公司專有的INTASYL基因沉默技術開發的化合物，旨在沉默與各種類型皮膚癌有關編碼PD-1的基因。

截至目前，共有10名皮膚癌患者接受了治療，包括9名cSCC患者和1名轉移性黑色素瘤患者。在第36天（計劃進行腫瘤切除的時間），9名cSCC患者中有4人觀察到病理學完全緩解（即100%腫瘤清除），1名患者接近完全緩解（>90%清除），1名患者達到部分緩解（>50%清除）。其余3名cSCC患者和1名轉移性黑色素瘤患者則未達到顯著緩解（<50%清除），沒有患者出現疾病進展。安全性方面，接受瘤內注射PH-762治療的患者未出現任何劑量限制性毒性或臨床相關的治療伴發不良事件。PH-762在各劑量遞增隊列的所有入組患者中均表現出良好的耐受性。

Imdusiran：公布2a期聯合治療試驗數據

Arbutus Biopharma公司在2025年歐洲肝病研究協會（EASL）會議上公布了針對慢性HBV感染患者開展的2a期臨床試驗IM-PROVE II的數據。在整個治療期間，接受穩定的核苷類似物（NA）治療，并聯合每8周一次60 mg imdusiran、持續24周治療的患者，分別接受以下三種治療：A組，T細胞刺激免疫治療藥物VTP-300；B組，安慰劑；C組，VTP-300聯合低劑量納武利尤單抗。Imdusiran是一款在研RNAi療法，旨在減少包括乙型肝炎表面抗原（HBsAg）在內的所有HBV病毒蛋白和抗原，這被認為是能夠重新喚醒患者免疫系統對病毒作出反應的關鍵先決條件。Imdusiran使用Arbutus的新型共價偶聯GalNAc遞送技術靶向肝細胞，可實現皮下遞送。

此次公布的結果顯示，imdusiran與VTP-300和低劑量納武利尤單抗聯合使用時，可在慢性HBV感染患者中實現功能性治愈。C組中，有3名患者在治療結束時（第48周）實現了HBsAg清除并發生血清學轉換。C組基線HBsAg低于1000 IU/mL的患者中有25%（2/8）達到功能性治愈，該組的整體功能性治愈率為15.3%（2/13）。大多數接受imdusiran治療的患者在隨訪期間HBsAg水平持續低于治療前水平。與B組相比，更多A組患者即使未實現功能性治愈也能成功停用NA藥物。安全性方面，聯合使用imdusiran、VTP-300及低劑量納武利尤單抗的耐受性良好，未出現嚴重不良事件、死亡或提前終止治療的情況。此外，也未觀察到免疫相關不良事件，包括甲狀腺異常等情況。

司美格魯肽口服劑型：FDA已受理其新藥申請

諾和諾德（Novo Nordisk）宣布，美國FDA已受理為GLP-1受體激動劑每日一次、25 mg口服劑型遞交的NDA，擬用于患有肥胖癥、或伴有一種或多種合并癥的超重成人的長期體重管理，以及用于降低肥胖或超重的心血管疾病成人患者發生主要不良心血管事件（MACE）的風險。新聞稿指出，若獲批準，Wegovy將成為首個用于長期體重管理的口服胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）制劑。FDA預計將在2025年第四季度完成這一新藥申請的審評。

此次FDA申請基于OASIS 4研究結果。OASIS 4是一項為期64周的隨機對照3期臨床試驗，評估每日一次口服25 mg司美格魯肽在307名肥胖（BMI≥30 kg/m2）或伴有一種或多種合并癥的超重（BMI≥27 kg/m2）成人中的療效與安全性。該試驗排除了糖尿病患者。去年發布的試驗結果顯示，口服司美格魯肽組的受試者平均體重減輕13.6%，而安慰劑組為2.2%（估算治療差值為–11.4個百分點；95% CI：–13.9至–9；P<0.0001）。

限于篇幅，本文僅針對部分重要進展做簡單介紹。歡迎讀者長按/掃描以下二維碼，申請獲取含有完整表格整理的《2025年5月第2期TIDES療法進展盤點》。

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參 考資料：

[1] Arbutus Presents Clinical Trial Data from its Two HBV Assets, Imdusiran and AB-101, at the European Association for the Study of the Liver (EASL) Congress 2025. Retrieved May 9, 2025, from https://investor.arbutusbio.com/news-releases/news-release-details/arbutus-presents-clinical-trial-data-its-two-hbv-assets

[2] Phio Pharmaceuticals Announces Positive Pathology Results in Third Cohort in INTASYL PH-762 Skin Cancer Clinical Trial. Retrieved May 9, 2025, from https://phiopharma.com/phio-pharmaceuticals-announces-positive-pathology-results-in-third-cohort-in-intasyl-ph-762-skin-cancer-clinical-trial/

[3] FDA accepts filing application for oral semaglutide 25 mg, which if approved, would be the first oral GLP-1 treatment for obesity. Retrieved May 2, 2025, from https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-accepts-filing-application-for-oral-semaglutide-25-mg-which-if-approved-would-be-the-first-oral-glp-1-treatment-for-obesity-302445232.html

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