【導讀】小細胞肺癌（SCLC）是肺癌中最具侵襲性和致命性的亞型。癌癥干細胞樣細胞（CSLCs）主要負責腫瘤的發(fā)生、治療耐藥以及腫瘤復發(fā)。

5月11日，上海交通大學/中南大學湘雅醫(yī)院研究人員合作共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“PP2A Promotes the Symmetric Division of MUC1-Dominant Cancer Stem-Like Cells in Small Cell Lung Cancer”，本研究報道，小細胞肺癌（SCLC）患者中MUC1水平較高與患者生存率低有關(guān)。MUC1 在 G2/M 期表達達到峰值，并促進小細胞肺癌干細胞（CSLCs）的對稱分裂和擴增。藥理學和遺傳學策略均表明，針對 MUC1-PP2A 軸的靶向抑制可顯著恢復 PKCζ 和 NUMB 的磷酸化，從而促使 CSLCs 向不對稱分裂轉(zhuǎn)變并抑制其增殖。相反，PKCζ 抑制劑會抑制 NUMB 的磷酸化，促進對稱分裂并誘導 CSLCs 富集。另外，依托泊苷與 MUC1-PP2A 通路抑制劑的聯(lián)合使用在體外和體內(nèi)均能有效抑制腫瘤生長。尤其是，在 SCLC 患者中觀察到 MUC1 與 PKCζ 和 NUMB 的磷酸化呈負相關(guān)。因此，本研究揭示了 MUC1-PP2A 通過改變對稱分裂從而喚醒腫瘤干細胞樣細胞擴增的新機制，為 MUC1 陽性的小細胞肺癌提供了潛在的治療策略。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202503545

背景知識

01

小細胞肺癌（SCLC）是肺癌中最具侵襲性和致命性的亞型之一，80%至85%的患者在確診時已處于廣泛期。廣泛期小細胞肺癌的標準治療方案是采用含鉑類藥物和依托泊苷的全身化療。小細胞肺癌的特點是細胞增殖迅速，對初始化療高度敏感。然而，大多數(shù)小細胞肺癌患者會迅速復發(fā)，5年生存率仍低于7%。獲得性治療耐藥的一個促成因素是存在癌癥干細胞（CSCs）。癌癥干細胞具有自我更新能力，并促進腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移和復發(fā)。癌癥干細胞通過不對稱和對稱分裂來維持自我更新，這兩種分裂方式共同維持著癌癥干細胞群體的動態(tài)平衡。不對稱細胞分裂是干細胞的一個基本特性，使它們能夠自我更新，同時產(chǎn)生分化子代。這種機制確保了干細胞與其分化后代之間的適當平衡。相比之下，干細胞在發(fā)育過程中或?qū)p傷作出反應時，可以從不對稱分裂轉(zhuǎn)變?yōu)閷ΨQ分裂。這種轉(zhuǎn)變通常會導致干細胞群體的擴張，可能促進腫瘤發(fā)生，并對化療和放療產(chǎn)生抗性。NUMB 是不對稱細胞分裂的一個著名調(diào)節(jié)因子。在細胞分裂期間，NUMB 定位于細胞的一側(cè)，并通過抑制對干細胞維持至關(guān)重要的 NOTCH 信號傳導來促進細胞分化。位于另一側(cè)的細胞則保持其干細胞特性，從而完成不對稱分裂。因此，NUMB 常被用作區(qū)分干細胞分裂模式的標志物。

依托泊苷聯(lián)合治療及靶向抑制 MUC1-PP2A 通路可抑制小細胞肺癌腫瘤生長

02

本研究揭示了 MUC1-PP2A-pPKCζ-pNUMB 信號通路促進小細胞肺癌細胞的對稱分裂和干性。為了評估該通路的臨床相關(guān)性，研究人員分別用依托泊苷處理細胞，并聯(lián)合使用靶向 PP2A 的 LB100 或靶向 MUC1 的 GO-203。

靶向抑制 MUC1-PP2A 結(jié)合依托泊苷可抑制腫瘤生長

為了驗證依托泊苷與 LB100 或 GO-203 聯(lián)合使用的綜合效果，研究人員進行了藥物協(xié)同作用實驗。結(jié)果表明，依托泊苷與 MUC1-PP2A 靶向治療聯(lián)合使用具有協(xié)同效應。研究人員進一步使用 NCI-H69 異種移植瘤在裸鼠中評估了這種聯(lián)合治療的體內(nèi)療效。盡管依托泊苷單獨使用時對腫瘤生長有適度抑制作用，但其與 LB100 或 GO-203 聯(lián)合使用時產(chǎn)生了顯著更強的腫瘤抑制作用，并有效防止了依托泊苷單獨使用組中觀察到的腫瘤再生長。在原發(fā)性小細胞肺癌患者來源的細胞中進一步驗證了治療效果。依托泊苷與 LB100 或 GO-203 聯(lián)合使用也充分抑制了細胞生長。這些發(fā)現(xiàn)表明，患者腫瘤中高表達的 MUC1 可能會抑制 NUMB 和 PKCζ 的磷酸化，從而增加腫瘤干細胞樣細胞（CSLCs）的數(shù)量。因此，靶向 MUC1-PP2A 軸進行治療是一種很有前景的策略，可用于消除小細胞肺癌（SCLC）中的腫瘤干細胞樣細胞。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202503545

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