創(chuàng)新藥研發(fā)，高風險是事實；但反轉的劇情，也總是存在。這樣的例子，在越來越多的靶點中上演。

例如，盡管風險重重，但是ROR1阻斷療法仍在悄然升溫。

過去的4月份，兩款ROR1 ADC相繼進入人體臨床，分別是石藥集團的SYS600，以及正大天晴的TQB2101。

不僅臨床進展不斷，BD也是接連發(fā)生。石藥集團將SYS600對外授權，獲得1500萬美元的首付款；而在不久前，F(xiàn)ormosa Pharmaceuticals也宣布，引進與Almac Discovery的ALM-401，這是一種針對EGFR/ROR1的雙抗ADC藥物。

雖然這兩筆交易首付款都不高，表明市場對ROR1的早期分子還保持謹慎樂觀的狀態(tài)，但是越來越多的入局者，仍表明ROR1靶點關注度逐漸走高。

而在這場研發(fā)競速賽中，如果ROR1靶點最終得以成藥，中國藥企或許將會收獲驚喜。

/ 01 / 橫跨血液瘤、實體瘤的高價值靶點

ROR1受到全球藥企關注也不會讓人感到意外，畢竟其成藥概率可能要超過大部分靶點。核心在于，ROR1在腫瘤和正常組織中表達存在明顯差異。

在正常人體中，ROR1在胎兒組織中過表達，尤其是在胎兒心臟。相比之下，在成人正常組織中，ROR1的表達明顯降低或幾乎不存在。

而在惡性腫瘤和疾病中，ROR1卻表達明顯升高。例如，免疫組化染色結果顯示，在胰腺癌標本中ROR1高表達，陽性染色定位于細胞質以及癌細胞的細胞核；在正常胰腺組織樣本中，ROR1只表達于胰島細胞。

并且完整的ROR1在各種腫瘤組織中表現(xiàn)出高度的特異性，這就給了很好的區(qū)分依據(jù)。

除了具有腫瘤特異性，ROR1還有另一大特點：在多個不同惡性腫瘤中，均有表達。

人類蛋白質譜數(shù)據(jù)顯示，包括慢性淋巴細胞白血病，乳腺癌，卵巢癌，肺癌，胰腺癌，結直腸癌，黑色素瘤等ROR1均有表達。并且，研究表明ROR1在部分實體瘤中的表達概率很高，例如在三陰性乳腺癌和肺腺癌中的占比約為50%。

這也意味著，ROR1可能會成為橫跨實體瘤和血液瘤的靶點。不僅臨床價值巨大，商業(yè)價值也同樣不可小覷。

也正因此，作為潛力開發(fā)靶點，ROR1在2020年起廣泛引起關注。基石藥業(yè)、默沙東、勃林格殷格翰先后通過授權/并購獲得 ROR1 ADC藥物的相關權益。其中，默沙東收購VelosBio公司1期分子zilovertamab Vedotin，就耗資達到27.5億美元，勃林格殷格翰收購的1期臨床階段的NBE-002，也是達到11.8億歐元。

可以說，ROR1曾經(jīng)也有過不少高光時刻。

/ 02 / 短暫低迷后的沖刺

當然，創(chuàng)新藥的故事，從來都不是一帆風順的。ROR1的靶點研發(fā)經(jīng)歷，更是充分論證了研發(fā)九死一生的定律。

勃林格殷格翰就遭遇了重大失利。NBE-002在2020年6月19日啟動的唯一一項臨床I/II期試驗（NBE-002-01），僅入組了12例患者之后，就匆忙提前終止。有市場人士猜測，大概率是臨床試驗中觀察到了不可接受的副作用。

這也導致，NBE-002當前已經(jīng)基本退出競爭。

不只是勃林格殷格翰，還有多家公司暫停或終止其靶向ROR1產(chǎn)品的開發(fā)，如ONCT-808(CAR-T)、LYL-797(CAR-T)，市場也均猜測，可能與其毒性有關。這也充分說明，ROR1靶點的安全風險較高。

當然，這種安全性風險，是分子的原因還是靶點本身的原因，目前尚未明確。而這種未知，也并未勸退入局者。

2025年2月6日，默沙東就宣布，啟動ROR1 ADC新藥Zilovertamab Vedotin聯(lián)合R-CHP對照R-CHOP一線治療彌漫性大B細胞淋巴瘤的關鍵三期臨床試驗。

開啟關鍵三期臨床，并不是默沙東的沖動決定，而是有據(jù)可循。在去年的ASH會議上，默沙東公布的二期臨床試驗waveLINE-007最新數(shù)據(jù)顯示，療效相當不錯，所有劑量組的客觀緩解率（ORR）均達到了100%，12個月的總緩解持續(xù)時間（DOR）為 93.5%；推薦劑量1.75 mg/kg劑量組的完全緩解率（CR）則達到了100%。

而安全性方面，在默沙東看來，估計也是可以接受的范圍，11%的患者發(fā)生了嚴重治療相關不良事件（TRAEs），58%的患者經(jīng)歷了3-4級TRAE，其中最常見的包括中性粒細胞減少癥、惡心、貧血和腹瀉。

隨著開啟關鍵三期臨床，也意味著，如果順利的話，ROR1靶點將進入成藥的“沖刺”時間。鑒于巨大的想象空間，在Zilovertamab Vedotin的推動下，ROR1靶點升溫不可避免。

/ 03 / 競賽才剛剛開始

無論三期臨床結果如何，Zilovertamab Vedotin都不會是ROR1的終點，而只是起點。Zilovertamab Vedotin之后，ROR1正吸引越來越多的挑戰(zhàn)者入局，“主力”是中國藥企。

不僅包括上文提到的基石藥業(yè)、石藥集團、正大天晴，還包括華東醫(yī)藥等傳統(tǒng)藥企和其他新生代藥企。據(jù)不完全統(tǒng)計，ROR1靶點的中國分子，占比在70%以上。

對于挑戰(zhàn)者來說，必然不是盲目的跟隨。因為目前來看，部分分子也做了針對性的創(chuàng)新，以解決成藥性問題。

例如，基石藥業(yè)的CS5001搭載的是新一代ADC主流的毒素——DNA抑制劑類藥物，且采用專有的腫瘤可切割連接子和吡咯并苯二氮卓類藥物（“PBD”）前藥設計。只有在到達腫瘤后，連接子和前藥才會被裂解以釋放PBD毒素，引起導致癌細胞致命的DNA 交聯(lián)，希望減小傳統(tǒng)PBD毒素的系統(tǒng)性毒性。

去年基石藥業(yè)在ASH年會上公布的數(shù)據(jù)顯示，CS5001在非頭對頭情況下，療效數(shù)據(jù)要優(yōu)于Zilovertamab Vedotin，并且安全性也極為良好。如果后續(xù)研發(fā)順利，CS5001可能會成為一個不容忽視的挑戰(zhàn)者。

上文提及的雙抗ADC藥物ALM-401，同樣也是具備差異化特點。據(jù)了解，憑借其創(chuàng)新的雙特異性抗體設計，在包括非小細胞肺癌在內的多種實體瘤模型中顯示出持久的腫瘤消退效果，并通過旁觀者效應增強整體治療效果。

雖然ROR1靶點還存在未知數(shù)，但在全球諸多藥企的努力下，上岸必然只是時間問題。而在這個驗證過程中，最不容忽視的，可能是中國藥企。