撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

遠(yuǎn)隔效應(yīng)（abscopal effect?），最初由英國科學(xué)家R.H. Mole于 1953 年提出，是指通過局部放射治療（利用放射線的輻射作用來殺死腫瘤細(xì)胞）對一個(gè)腫瘤病灶進(jìn)行治療時(shí)，未受輻射的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移病灶也會發(fā)生縮小或消退的現(xiàn)象。這一效應(yīng)被認(rèn)為是放射治療與免疫系統(tǒng)相互作用的結(jié)果，通過激活全身性免疫反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)“隔山打牛”式的治療效果，這也為放射治療與免疫治療的結(jié)合——放射免疫治療，提供了理論基礎(chǔ)?。

然而，芝加哥大學(xué)和華南理工大學(xué)的研究人員發(fā)表的一項(xiàng)最新研究發(fā)現(xiàn)了一種與遠(yuǎn)隔效應(yīng)（Abscopal Effect?）相反的效應(yīng)——壞遠(yuǎn)隔效應(yīng)（badscopal effect），描述了放射治療后，未受輻射的轉(zhuǎn)移性腫瘤反而生長的現(xiàn)象。

該研究以：Radiation-induced amphiregulin drives tumour metastasi 為題，于 2025 年 5 月 14 日發(fā)表于國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上，華南理工大學(xué)楊凱婷教授為論文共同第一作者。

該研究發(fā)現(xiàn)并命名了壞遠(yuǎn)隔效應(yīng)（badscopal effect），高劑量放療會增加被直接輻射部位的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生一種名為雙調(diào)蛋白（amphiregulin）的蛋白質(zhì)，大量的雙調(diào)蛋白會削弱免疫系統(tǒng)對抗癌癥的能力，并增強(qiáng)癌細(xì)胞的自我防御能力，從而導(dǎo)致未受輻射部位的轉(zhuǎn)移性腫瘤的生長。這一發(fā)現(xiàn)有望用于開發(fā)癌癥治療新策略，或?qū)檗D(zhuǎn)移性癌癥提供更有效的治療方法。

楊凱婷，本科、碩士及博士均畢業(yè)于中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)，2018-2023 年在芝加哥大學(xué)放射與腫瘤學(xué)系進(jìn)行博士后研究工作，之后在芝加哥大學(xué)放射與腫瘤學(xué)系任研究助理教授，2024 年回國，為華南理工大學(xué)生物醫(yī)學(xué)科學(xué)與工程學(xué)院準(zhǔn)聘教授。作為第一作者（共同第一作者）在 Nature、Nature Nanotechnology、JEM 等期刊發(fā)表多篇研究論文。

放療：一把雙刃劍？

放療常單獨(dú)使用或與手術(shù)以及化療聯(lián)合應(yīng)用，以控制局部腫瘤。近年來，放療也被用于治療轉(zhuǎn)移范圍有限（寡轉(zhuǎn)移）的癌癥。科學(xué)家們認(rèn)為，放療可激活免疫系統(tǒng)，從而引發(fā)未經(jīng)直接輻射的遠(yuǎn)端腫瘤的消退，即“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”（abscopal effect）。

然而，許多因寡轉(zhuǎn)移灶而接受放療或?qū)⒎暖熥鳛槊庖咧委煼桨敢徊糠值陌┌Y患者，由于遠(yuǎn)端腫瘤轉(zhuǎn)移的進(jìn)展而對治療無反應(yīng)。

研究團(tuán)隊(duì)推測，在某些條件下，高劑量放療實(shí)際上可能會促進(jìn)未受輻射部位的腫瘤生長，這或許可以解釋其中一些治療失敗的原因。

揭開壞遠(yuǎn)隔效應(yīng)

早在 20 世紀(jì) 40 年代，就有研究表明，放療可能會導(dǎo)致腫瘤擴(kuò)散，但這并說不通，因?yàn)榉暖熢谀[瘤病灶內(nèi)是一種非常有效的抗癌手段。但放療部位與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位之間的相互作用值得關(guān)注。

為了探究這種腫瘤與腫瘤之間的相互作用，研究團(tuán)隊(duì)對一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中的活檢樣本進(jìn)行了分析。在該臨床試驗(yàn)中，患有不同類型癌癥的患者接受了高劑量的立體定向體部放射治療（SBRT）和免疫檢查點(diǎn)阻斷療法（派姆單抗）。結(jié)果顯示，在接受 SBRT 治療后，患者之前存在的轉(zhuǎn)移部位的腫瘤體積反而增大了，這表明放療可能會促進(jìn)腫瘤生長。

為了弄清楚在腫瘤原發(fā)部位進(jìn)行放療如何影響遠(yuǎn)端腫瘤，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步分析了放療前后的患者腫瘤的基因表達(dá)情況，結(jié)果顯示，接受放療的腫瘤中，一種名為雙調(diào)蛋白（amphiregulin，AREG）的蛋白質(zhì)表達(dá)水平顯著提高。雙調(diào)蛋白與廣泛表達(dá)的跨膜酪氨酸激酶表皮生長因子受體（EGFR）結(jié)合，并激活主要的細(xì)胞內(nèi)信號通路，這些通路控制著細(xì)胞存活、增殖、遷移和細(xì)胞死亡。

接下來，研究團(tuán)隊(duì)利用肺癌和乳腺癌小鼠模型進(jìn)行了進(jìn)一步驗(yàn)證，他們發(fā)現(xiàn)，雖然放療減少了新增腫瘤轉(zhuǎn)移部位的數(shù)量，但卻促進(jìn)了已存在的腫瘤轉(zhuǎn)移灶的生長。放療顯著提高了腫瘤細(xì)胞和血液中雙調(diào)蛋白的表達(dá)水平，此外，使用抗體阻斷雙調(diào)蛋白或使用 CRISPR 基因編輯技術(shù)在腫瘤細(xì)胞中敲除該基因，可縮小放療區(qū)域以外的腫瘤的大小。

更重要的是，放療與阻斷 雙調(diào)蛋白相結(jié)合，既縮小了腫瘤體積，又減少了腫瘤轉(zhuǎn)移部位的數(shù)量。

免疫抑制的作用

為了進(jìn)一步探究作用機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)分析了另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中的患者血液樣本，在該試驗(yàn)中，肺癌患者接受了立體定向體部放射治療（SBRT），有的是在免疫治療之后，有的則與免疫治療同時(shí)進(jìn)行。他們發(fā)現(xiàn)，SBRT 治療后患者血清中的雙調(diào)蛋白未能降低與不良結(jié)局相關(guān)。此外，他們還發(fā)現(xiàn)，具有免疫抑制特征的髓系細(xì)胞的增加與轉(zhuǎn)移進(jìn)展和死亡相關(guān)。

放療會誘導(dǎo)雙調(diào)蛋白表達(dá)并促進(jìn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶生長

研究團(tuán)隊(duì)之前在動物模型中證實(shí)，清除免疫抑制性髓系細(xì)胞可減少腫瘤轉(zhuǎn)移灶的大小和出現(xiàn)頻率。在這項(xiàng)最新研究中，他們發(fā)現(xiàn)，在接受放療后，腫瘤和血液中高表達(dá)雙調(diào)蛋白的小鼠體內(nèi)免疫抑制性髓系細(xì)胞增多，而在不表達(dá)雙調(diào)蛋白的腫瘤中則未觀察到這種情況。因此，雙調(diào)蛋白似乎阻礙了髓系細(xì)胞的分化，導(dǎo)致了免疫抑制表型。

他們還發(fā)現(xiàn)，雙調(diào)蛋白和放療會提高腫瘤細(xì)胞上“別吃我”信號的CD47的表達(dá)水平，從而阻礙巨噬細(xì)胞和髓細(xì)胞吞噬腫瘤細(xì)胞的能力。在小鼠模型中，將阻斷雙調(diào)蛋白和 CD47 蛋白與放療聯(lián)合，可實(shí)現(xiàn)對腫瘤轉(zhuǎn)移的高度有效控制。

這些結(jié)果表明，針對局部晚期和轉(zhuǎn)移性腫瘤患者的放療應(yīng)用正經(jīng)歷范式轉(zhuǎn)變——放療上調(diào)的分子可通過檢測并中和手段進(jìn)行干預(yù)。這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)而可能催生新型的個(gè)性化放療，尤其對轉(zhuǎn)移性疾病患者具有特殊意義。

最后，研究團(tuán)隊(duì)表示，這項(xiàng)研究為考慮放療的系統(tǒng)性影響開辟了一條全新思路。基于這些發(fā)現(xiàn)，團(tuán)隊(duì)計(jì)劃開展一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，以進(jìn)一步探索和驗(yàn)證這些結(jié)果。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-08994-0