乙型肝炎（簡(jiǎn)稱(chēng)乙肝）病毒（HBV）感染是全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）報(bào)道，2022年全球約有2.54億慢性乙肝（CHB）感染者，110萬(wàn)人死于HBV感染所導(dǎo)致的肝硬化、肝細(xì)胞癌（HCC，也就是通常所說(shuō)的肝癌）或肝衰竭等相關(guān)疾病。

中國(guó)是名副其實(shí)的“乙肝大國(guó)”。有報(bào)道顯示，2022年中國(guó)乙肝病毒感染者達(dá)7974萬(wàn)人，占全球的三分之一，其中慢性乙型肝炎患者大約有2000-3000萬(wàn)人。有研究發(fā)現(xiàn)，HBV攜帶者中，有10%-25%可能發(fā)生肝癌。

對(duì)慢性乙肝患者抗病毒治療可以有效抑制HBV復(fù)制，減輕肝臟炎癥壞死、有效阻斷和逆轉(zhuǎn)肝纖維化甚至早期肝硬化，從而減少肝硬化相關(guān)并發(fā)癥、降低肝癌和肝病相關(guān)病死率。

那么，乙肝病毒感染能治愈嗎？如何治療，才能降低肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)？今天，健康榨知機(jī)將帶大家一起來(lái)了解下這方面的知識(shí)。

哪些情況需要進(jìn)行HBV抗病毒治療？

在血清HBV的檢測(cè)項(xiàng)目中，乙肝表面抗原（HBsAg）陽(yáng)性是HBV現(xiàn)癥感染的指標(biāo)；乙肝表面抗體（抗-HBs）陽(yáng)性代表機(jī)體對(duì)乙肝病毒有免疫力，可能是由于接種過(guò)乙肝疫苗或曾經(jīng)感染過(guò)乙肝病毒處于康復(fù)階段并產(chǎn)生了免疫力；而乙肝核心抗體（抗-HBc）陽(yáng)性則表示曾經(jīng)感染過(guò)或正在感染乙肝病毒，抗-HBc總抗體主要是抗-HBc IgG，只要感染過(guò)HBV，不論病毒是否被清除，此抗體通常為陽(yáng)性，這個(gè)指標(biāo)能幫助發(fā)現(xiàn)HBsAg陰性的隱匿性HBV感染者。上述3個(gè)指標(biāo)統(tǒng)稱(chēng)為“HBV 3項(xiàng)”。

通常來(lái)說(shuō)，慢性HBV感染可以劃分為４個(gè)期，即乙肝e抗原（HBeAg）陽(yáng)性慢性HBV感染（也稱(chēng)免疫耐受期、慢性HBV攜帶狀態(tài)）、HBeAg陽(yáng)性CHB（也稱(chēng)免疫清除期、免疫活動(dòng)期）、HBeAg陰性慢性HBV感染（也稱(chēng)非活動(dòng)期、免疫控制期、非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)）和HBeAg陰性CHB（也稱(chēng)再活動(dòng)期）。

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那么，哪些情況需要進(jìn)行抗病毒治療呢？乙肝攜帶者也需要嗎？

2024年發(fā)布的《成人乙型肝炎病毒感染篩查、檢測(cè)及管理專(zhuān)家建議》指出，根據(jù)HBV 3項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果，有如下處理建議：

• 如果HBsAg陽(yáng)性、抗-HBs陰性、抗-HBc陽(yáng)性，說(shuō)明可能是急性或慢性HBV感染，這類(lèi)患者需要聯(lián)系診治。

• 如果HBsAg陰性、抗-HBs陰性、抗-HBc陽(yáng)性，說(shuō)明可能是之前感染過(guò)但抗-HBs消失，這類(lèi)患者需要評(píng)價(jià)再活動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)；也可能是隱匿性乙肝或者是HBsAg突變株感染，所用試劑檢測(cè)不到HBsAg，這類(lèi)患者需要在醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行抗病毒治療；也可能是抗-HBc假陽(yáng)性，而嬰兒可能是由母親被動(dòng)輸入抗-HBc，這類(lèi)患者需要進(jìn)行隨訪(fǎng)。

• 如果HBsAg陰性、抗-HBs陽(yáng)性、抗-HBc陽(yáng)性，說(shuō)明可能是感染后康復(fù)，這類(lèi)患者需要評(píng)價(jià)再活動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)。

乙肝治療達(dá)到臨床治愈的標(biāo)準(zhǔn)是什么？

由于患者肝臟中存在的共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）難以徹底清除，當(dāng)前乙肝仍無(wú)法達(dá)到“完全治愈”。但乙肝的治療仍然是很重要的，經(jīng)過(guò)治療可以延緩或減少肝硬化失代償、肝功能衰竭和肝癌的發(fā)生，從而改善患者生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存時(shí)間。

• 完全治愈：又稱(chēng)為病毒學(xué)治愈，是指血清HBsAg檢測(cè)不到，肝內(nèi)和血清HBV DNA清除（包括肝內(nèi)cccDNA和整合HBV DNA），抗-HBc持續(xù)陽(yáng)性，伴或不伴抗-HBs出現(xiàn)。由于cccDNA持續(xù)穩(wěn)定存在，且目前缺乏針對(duì)cccDNA的特異性靶向藥物，因此完全治愈難以實(shí)現(xiàn)。

目前，乙肝的理想治療目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)“功能性治愈”或稱(chēng)為“臨床治愈”，指患者在停止治療后仍保持HBsAg陰性，伴或不伴乙肝表面抗體（抗-HBs）出現(xiàn)，HBV DNA低于可檢測(cè)下限、肝臟生物化學(xué)指標(biāo)正常，雖然肝細(xì)胞核內(nèi)共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）未被清除，但肝臟炎癥緩解和肝組織病理學(xué)改善，終末期肝病發(fā)生率顯著降低。

臨床治愈類(lèi)似于急性HBV感染后自發(fā)性病毒清除的狀態(tài)，標(biāo)志著乙肝的持久免疫學(xué)控制。然而，HBsAg陰轉(zhuǎn)發(fā)生的年齡如果在50歲及以上，卻是HBsAg轉(zhuǎn)陰患者發(fā)展為肝癌的危險(xiǎn)因素之一。因此對(duì)于適合的優(yōu)勢(shì)人群應(yīng)盡可能追求更早期的臨床治愈。

治療乙肝的現(xiàn)有藥物有哪些？

目前，常用的乙肝抗病毒治療藥物包括核苷（酸）類(lèi)似物（NAs）以及干擾素α（IFNα）。

• NAs：主要通過(guò)阻斷逆轉(zhuǎn)錄過(guò)程中HBV DNA（主要用于評(píng)估HBV感染者病毒復(fù)制水平，是抗病毒治療適應(yīng)證選擇及療效判斷的重要指標(biāo)）的復(fù)制達(dá)到抗病毒效果。NAs類(lèi)藥物總體抑制病毒能力強(qiáng)，安全性及耐受性好。NAs類(lèi)藥物可以根據(jù)抗病毒效能和耐藥屏障進(jìn)一步區(qū)分，目前一線(xiàn)抗病毒藥物包括恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯、富馬酸丙酚替諾福韋、艾米替諾福韋；非一線(xiàn)藥物包括拉米夫定、阿德福韋和替比夫定等。

• 干擾素α：比如聚乙二醇干擾素（PEG-IFN）-α，通過(guò)增強(qiáng)免疫細(xì)胞功能和促進(jìn)細(xì)胞因子的表達(dá)、誘導(dǎo)干擾素刺激基因（ISGs）的產(chǎn)生并經(jīng)干擾素信號(hào)通路編碼多種抗病毒蛋白等環(huán)節(jié)作用于HBV復(fù)制、轉(zhuǎn)錄等重要生物學(xué)過(guò)程，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和抗病毒的雙重作用。另外還能促進(jìn)巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞活性增強(qiáng)，從而發(fā)揮良好的免疫調(diào)節(jié)作用，而隨著患者機(jī)體免疫力的增強(qiáng)，又能進(jìn)一步增強(qiáng)其機(jī)體抗病毒效果。

但上述現(xiàn)有的抗病毒藥物存在一定的局限性，雖然能獲得持續(xù)生化學(xué)和病毒學(xué)應(yīng)答，肝臟組織學(xué)改善，還能顯著降低肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)但無(wú)法徹底消除，而且單獨(dú)應(yīng)用都難以實(shí)現(xiàn)HBsAg清除。作為逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，NAs雖然可以強(qiáng)效抑制HBV復(fù)制，然而即使是恩替卡韋等一線(xiàn)藥物，都不能直接抑制cccDNA的轉(zhuǎn)錄活性，從而無(wú)法有效抑制病毒蛋白如HBsAg的表達(dá)。盡管長(zhǎng)期應(yīng)用NAs治療cccDNA和HBsAg水平逐漸下降，但HBsAg陰轉(zhuǎn)率僅0%-3%，且NAs治療難以獲得持久的免疫學(xué)控制，停藥后復(fù)發(fā)率高，因此絕大多數(shù)患者需要長(zhǎng)期甚至終身服藥。如何進(jìn)一步提高NAs經(jīng)治患者的治療療效，并盡可能實(shí)現(xiàn)臨床治愈，是目前亟待解決的熱點(diǎn)和難點(diǎn)問(wèn)題。

此外，干擾素單獨(dú)使用僅在部分患者中有效，且存在耐受性的問(wèn)題。干擾素治療優(yōu)勢(shì)人群的特點(diǎn)包括相對(duì)年輕（包括青少年）、A或B基因型、剛開(kāi)始檢測(cè)時(shí)高丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平［2-10倍正常值上限］、低HBV DNA滴度、低HBsAg水平等。PEG-IFN-α單藥治療的HBsAg陰轉(zhuǎn)率為3%-7%。

因此，如果單獨(dú)直接使用目前的抗病毒藥物，要達(dá)到臨床治愈作用比較有限。現(xiàn)階段仍然缺乏可清除HBV cccDNA和整合的HBV DNA的藥物，只有打破免疫耐受狀態(tài)、使機(jī)體產(chǎn)生有效的固有和適應(yīng)性抗病毒免疫應(yīng)答，才能真正達(dá)到完全控制病毒復(fù)制甚至實(shí)現(xiàn)臨床治愈的目的。

在這種情況下，科學(xué)家們開(kāi)發(fā)出了基于RNA干擾（RNAi）技術(shù)開(kāi)發(fā)的新型寡核苷酸（也叫小核酸）藥物——imdusiran。RNAi是一種天然存在于生物體內(nèi)的基因沉默機(jī)制，它在生物學(xué)和藥物研發(fā)領(lǐng)域是當(dāng)前很具潛力和進(jìn)展非常快的前沿技術(shù)之一。這一開(kāi)創(chuàng)性的方法有望徹底改變遺傳病及其他多種疾病的治療模式，為患者帶來(lái)全新的治療選擇。

每2個(gè)月打一針，新型藥物聯(lián)合免疫療法，25%這類(lèi)患者實(shí)現(xiàn)功能性治愈

Imdusiran是一款在研的 RNAi 療法，旨在減少 HBV 產(chǎn)生的所有病毒蛋白和抗原，包括 HBsAg 。這些病毒和抗原的存在會(huì)“迷惑”患者的免疫系統(tǒng)，讓它誤以為病毒是無(wú)害的，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)無(wú)法有效清除病毒。而 imdusiran 能夠通過(guò)減少這些病毒和抗原水平，幫助“喚醒”患者的免疫系統(tǒng)，讓它重新識(shí)別并攻擊病毒，這是治療乙肝的關(guān)鍵一步。

Imdusiran采用了先進(jìn)的藥物遞送技術(shù)，它使用一種新型的共價(jià)偶聯(lián)N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）來(lái)靶向肝臟細(xì)胞。這種技術(shù)就像給藥物裝上了一個(gè)精準(zhǔn)的“導(dǎo)航系統(tǒng)”，能夠?qū)⑺幬锞珳?zhǔn)地遞送到肝臟細(xì)胞，發(fā)揮其作用。而且，這種藥物是通過(guò)較低頻次的皮下注射的方式給藥，方便患者使用。

2025年歐洲肝病研究協(xié)會(huì)（EASL）會(huì)議上公布了針對(duì)慢性HBV感染患者開(kāi)展的2a期臨床試驗(yàn)IM-PROVE II的數(shù)據(jù)。在整個(gè)治療期間，所有患者先接受了穩(wěn)定的NA治療，在此基礎(chǔ)上接受 每 8 周（約2個(gè)月）一次 60 mg imdusiran，持續(xù)治療 24 周，再被分為3組，分別接受以下治療：

• A組，T細(xì)胞刺激免疫治療藥物VTP-300；

• B組，安慰劑；

• C組，VTP-300聯(lián)合或不聯(lián)合低劑量納武利尤單抗。

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此次公布的結(jié)果顯示，imdusiran與VTP-300和低劑量納武利尤單抗聯(lián)合使用時(shí)，可在慢性HBV感染患者中實(shí)現(xiàn)功能性治愈。C組中，有3名患者在治療結(jié)束時(shí)（第48周）實(shí)現(xiàn)了HBsAg清除并發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換（指在治療過(guò)程中，患者體內(nèi)某些關(guān)鍵的乙肝病毒標(biāo)志物如HBsAg發(fā)生顯著變化，如表現(xiàn)為HBsAg清除，則同時(shí)出現(xiàn)抗-HBs）。C組的整體功能性治愈率為15.3%（2/13），其中試驗(yàn)開(kāi)始前HBsAg低于1000 IU/mL的患者達(dá)到功能性治愈的比例更高，達(dá)25%（2/8）。大多數(shù)接受imdusiran治療的患者在隨訪(fǎng)期間HBsAg水平持續(xù)低于治療前水平。與B組相比，更多A組患者即使未實(shí)現(xiàn)功能性治愈，也能成功停用NA藥物。

總之，該研究表明，imdusiran與免疫治療藥物聯(lián)合使用時(shí)，可在慢性HBV感染患者中實(shí)現(xiàn)功能性治愈。整體而言，聯(lián)合使用imdusiran與VTP-300或低劑量納武利尤單抗的安全性和耐受性良好。

值得注意的是，上述研究結(jié)論是基于2期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，且入組患者是經(jīng)過(guò)嚴(yán)格篩選的，所以還未能證明這一新型療法可以推廣到所有乙肝患者。請(qǐng)各位患者理性看待科學(xué)試驗(yàn)結(jié)果，在實(shí)際的治療中仍然要聽(tīng)從醫(yī)生的指導(dǎo)用藥，醫(yī)生會(huì)根據(jù)患者的個(gè)體情況，以目前廣泛應(yīng)用、經(jīng)過(guò)多年實(shí)踐的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為準(zhǔn)來(lái)制定合理的用藥方案。

展望未來(lái)，隨著科學(xué)家對(duì)乙肝病毒復(fù)制機(jī)制和免疫逃逸的深入探索，以及RNAi等新型療法的突破，乙肝治療有望讓更多患者只需短期用藥或較低頻次治療，就能實(shí)現(xiàn)“功能性治愈”，甚至朝著完全清除病毒的方向邁進(jìn)。而且未來(lái)患者可能達(dá)到長(zhǎng)期病毒抑制，甚至徹底擺脫乙肝困擾。這將為數(shù)億乙肝患者帶來(lái)更高的生活質(zhì)量和更長(zhǎng)的健康壽命，大幅降低肝硬化和肝癌的風(fēng)險(xiǎn)，真正改寫(xiě)乙肝治療的格局。

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