撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

眾所周知，成熟的紅細胞（RBC）是人體內唯一沒有細胞核的血細胞，然而，紅細胞在成熟過程中會留下一些獨特的 DNA “記憶碎片”，這些碎片包含了細胞分裂時錯誤產生的染色體片段（微核）、線粒體 DNA 殘留，以及應激損傷導致的特殊斷裂位點。

近日，Cell Research期刊發表了一項突破性研究——系統性分析紅細胞內殘留 DNA（rbcDNA），首次建立了多癌種 rbcDNA 檢測模型，只需 1-2 毫升血液，即可準確識別多種早期癌癥，這項研究開創了無創癌癥液體活檢新范式，讓“滴血驗癌”邁出關鍵一步。

該研究以： DNA remnants in red blood cells enable early detection of cancer 為題，于 2025 年 5 月 9 日發表在了Cell Research期刊， 西湖大學高曉飛研究員為論文通訊作者 ，高曉飛實驗室 博士生孫浩博、姚星云為論文共同第一作者。

癌癥是全球第二大死亡原因（僅次于心血管疾病），其發病率和死亡率呈上升趨勢。癌癥的早期發現能顯著提高患者的生存率，然而，由于缺乏有效的篩查手段，大多數癌癥在晚期才被確診。

液體活檢技術，尤其是基于游離循環 DNA（cfDNA）和循環腫瘤 DNA（ctDNA）的方法，在非侵入性癌癥檢測方面展現出了前景。然而，早期癌癥中 ctDNA 含量有限、其在血液中的半衰期短以及克隆性造血和非癌組織中的體細胞突變帶來的干擾，給診斷療效帶來了重大挑戰。這些局限性凸顯了對更穩定、更可靠的早期癌癥檢測生物標志物的需求。

細胞質DNA（cytoDNA），包括微核（MN）、線粒體DNA（mtDNA）、細胞質染色質片段和反轉錄轉座子，因其異常激活先天免疫信號通路，已成為癌癥的重要驅動因素。近期的研究突顯了其在衰老以及年齡相關病理學中的作用，涵蓋了心血管功能障礙、神經退行性疾病以及腫瘤發生。

cytoDNA 在免疫激活和疾病進展中的這些作用突顯了其作為早期疾病檢測生物標志物的潛力。盡管 cytoDNA 在疾病中的潛在作用已得到充分認可，但其與疾病進展或臨床結果之間的關系，在很大程度上仍不清楚。

眾所周知，成熟的紅細胞（RBC）沒有細胞核，然而，越來越多的證據表明，在紅細胞脫核后，其內部仍有 DNA 殘留。早在 1890 年，科學家就首次在哺乳動物紅細胞中觀察到了微核（MN）。紅細胞中 MN 的形成可自發產生，也可在造血干細胞/祖細胞（HSPC）或紅系前體細胞的有絲分裂階段因應激損傷而形成。

實體瘤可通過分泌調節造血干細胞/祖細胞（HSPC）分化、動員及基因組穩定性的信號因子，對造血功能產生遠程影響。外來壓力（例如有毒物質或輻射）會在個體一生中導致 HSPC 中 DNA 損傷的累積，這通常會在終末分化的造血細胞中顯現出來。這些觀察結果表明，紅細胞內殘留 DNA（rbcDNA）可能作為一種生物標志物，反映全身性應激反應和疾病狀態。

在這項新研究中，研究團隊對健康個體和癌癥患者成熟紅細胞內殘留 DNA （rbcDNA）進行了分析，揭示了早期實體瘤患者相比健康個體的 rbcDNA 的基因組特征存在明顯差異，這些變化可作為腫瘤相關 rbcDNA 特征，具有作為高精度癌癥早期檢測的潛力。

研究亮點：

• rbcDNA 平均長度達 4253bp（相比之下，cfDNA僅167bp），rbcDNA 更穩定易檢測；

• 采用三步純化技術，徹底排除白細胞 DNA 干擾；

• 建立全球首個 rbcDNA 基因組圖譜數據庫；

如何實現“滴血驗癌”？

研究團隊分析了 412 份樣本（236個健康個體 + 174 個早期結直腸癌患者），發現——

1、癌癥指紋區域：結直腸癌患者存在 246 個特征性 DNA 區域，86% 的區域與健康人群顯著不同，包括 Chr6、Chr11 等高發區域。

2、AI 診斷模型：研究團隊精選了 16 個關鍵區域構建了 XGBoost 模型。檢測性能：

• 早期結直腸癌靈敏度 94%（I期89%、II期100%、III期91%）；

• 特異性達 96%；

• 對進展期腺瘤檢出率達 85%。

3、多癌種檢測：肺癌/胃癌/乳腺癌/甲狀腺癌聯合檢測，整體靈敏度 93%，特異性 96%，組織溯源準確率 72%。

整個檢測流程僅需 1–2 mL 外周血，實現了“滴血驗癌”，且檢測流程操作便捷、無創高效，為多癌種的早期檢測提供了一種全新的解決方案。

科學背后的“蝴蝶效應”

通過 APC 基因突變小鼠模型，研究團隊揭示了腫瘤遠操縱骨髓造血干細胞、驅動 rbcDNA 特征形成的機制：

• 腫瘤遠程操控：腸道腫瘤分泌 IL-18，引發骨髓造血干細胞的 DNA 損傷；

• 激活關鍵轉錄因子 NR4A1：IL-18 激活 NR4A1，促進染色體不穩定區域斷裂，而阻斷 IL-18 可使 DNA 損傷減少60%；

• 持續炎癥：短期炎癥（例如結腸炎）不觸發 rbcDNA 特征，需腫瘤持續刺激至少 10 周時間才會觸發。

技術優勢與臨床前景

該研究首創性地將 rbcDNA 作為新型生物標志物，用于液體活檢，其具有幾項顯著優勢：

樣本量低：紅細胞含量豐富，只需 1-2ml 靜脈血即可完成檢測；

穩定性高：rbcDNA 封存于紅細胞內，外源干擾少，不易降解；

成本更低：相比 cfDNA 測序，成本顯著降低；

機制創新：rbcDNA 反應了腫瘤遠程調控骨髓造血干細胞所引發的染色體不穩定性，在腫瘤早期形成可識別的分子特征；

性能優越：能夠高靈敏度、高特異性檢測多種實體瘤。

總的來說，這項研究系統揭示了 rbcDNA 的形成機制和分布特征，首次建立了多癌種的 rbcDNA 檢測模型，開創了無創癌癥液體活檢新范式。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41422-025-01122-7