【導讀】宮頸癌具有較高的發病率和死亡率，全面了解其分子機制對于推進臨床管理策略至關重要。

5月14日，武漢大學研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“BAG2 Inhibits Cervical Cancer Progression by Modulating Type I Interferon Signaling through Stabilizing STING”，在這項研究中，研究人員發現，BAG2-STUB1 復合物通過調節 STING 的泛素蛋白酶體降解來影響宮頸癌的發展。從機制上看，BAG2 通過與 STING 相互作用抑制 STING 的泛素化并使其穩定。具體而言，BAG2 通過與 STUB1 形成復合物來阻止 STUB1 在 STING 的 K338 和 K370 位點連接 K48 連接的泛素鏈。從功能上看，增強的 BAG2 表達通過依賴 STING 的方式激活 I 型干擾素通路來抑制宮頸癌的進展。尤其是，臨床宮頸癌樣本顯示 BAG2 和 STING 水平呈正相關，低 BAG2 表達與宮頸癌的晚期疾病和不良預后密切相關。總之，這些發現闡明了 BAG2-STUB1 復合物調節 STING 內穩態的分子機制，突顯了 BAG2 在宮頸癌診斷生物標志物和治療靶點方面的潛力。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202414637

研究背景

01

宮頸癌是全球女性中第四常見的惡性腫瘤，給公共衛生和經濟帶來了沉重負擔。人乳頭瘤病毒（HPV）感染是宮頸癌的主要致病因素。這些病毒的致癌作用主要通過 E6 和 E7 癌蛋白介導。HPV E6 蛋白加速腫瘤抑制蛋白 p53 的降解，從而破壞正常的細胞周期調控，抑制細胞凋亡，并促進癌細胞增殖。同時，HPV E7 蛋白與pRb結合，從而釋放 E2F 轉錄因子，使其擺脫抑制，推動細胞周期不受控制地進展，進一步促進腫瘤生長。宮頸癌的臨床預后很大程度上取決于早期發現，早期診斷的五年生存率超過 90%。然而，復發或遠處轉移會顯著惡化預后，導致生存率大幅下降。晚期宮頸癌的治療具有挑戰性。盡管全身治療和放療可以延長生存期，但其療效仍然有限。深入了解宮頸癌的分子機制對于揭示其發病機制至關重要。此外，識別新的診斷和預后生物標志物可以顯著提高宮頸癌的早期檢測率，并為個性化治療方案的開發奠定堅實基礎。

BAG2 能夠在體內和體外抑制宮頸癌的增殖和轉移

02

為了研究 BAG2 在控制宮頸癌表型中的功能，研究人員在宮頸癌細胞系中敲低和過表達 BAG2。根據 CCK8 檢測，BAG2 過表達和敲低分別顯著降低了 SiHa 和 HeLa 細胞的增殖，而集落形成實驗也得到了相同的結果。此外，遷移實驗表明，BAG2 敲低顯著提高了 HeLa 和 SiHa 細胞的遷移能力，而 BAG2 過表達則顯著降低了其遷移能力。流式細胞術結果顯示，SiHa 細胞中 BAG2 敲低導致 G1 期細胞比例增加，而 BAG2 過表達則導致 G1 期細胞比例降低。

BAG2 能夠在體內和體外抑制宮頸癌的增殖和轉移

為了探究 BAG2 在體內宮頸癌增殖和轉移中的作用，研究人員建立了皮下腫瘤模型和腘淋巴結轉移模型。在 U14 細胞中生成了穩定過表達 BAG2 和載體的細胞系，并在進一步實驗前確認了過表達效率。磁共振成像（MRI）和解剖組織結果表明，與對照組相比，BAG2 過表達顯著降低了皮下腫瘤的重量和體積。腫瘤組織的免疫組化染色顯示，BAG2 過表達組的 Ki67 蛋白水平降低。這些結果共同支持了 BAG2 抑制宮頸癌細胞增殖和轉移這一結論。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202414637

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