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2025年5月14日，斯坦福大學Vivianne L. Tawfik在Nature neuroscience發表：Aging and injury drive neuronal senescence in the dorsal root ganglia，揭示了衰老和損傷共同推動背根神經節中的神經元衰老。

衰老對中樞神經系統功能產生負面影響，關于衰老對周圍神經系統功能的細胞層面影響目前尚不清楚。重要的是，背根神經節（DRG）神經元中那些容易受損的周圍軸突在老年人中更容易受到傷害，從而導致更高的感覺功能障礙發生率，例如慢性疼痛。細胞衰老是衰老和損傷過程中都常見的現象，并會促進老化組織中的慢性炎癥環境。作者發現，在年輕（約3月齡）和年老（約24月齡）的小鼠中，無論是雄性還是雌性，在衰老和誘發疼痛的外周神經損傷背景下都出現了DRG神經元的衰老現象。這些衰老的神經元在多種衰老標志物的表達上表現出動態性和異質性，包括促炎因子IL6。表達衰老標志物的神經元具有痛覺感受器樣特征，包括高放電表型并且在應用IL6后表現出興奮性增強。更重要的是，清除衰老細胞可以顯著改善神經損傷小鼠的疼痛相關行為。最后，在人類死后組織中，作者也在男性和女性的DRG中發現了衰老神經元，且其數量隨著年齡增長而增加?？傮w而言，作者的研究揭示了周圍神經系統對神經元衰老的易感性，這可能是一個可干預的機制，為治療如慢性疼痛等感覺功能障礙提供了新的方向，尤其對于老年人群具有重要意義。

圖一 衰老的神經元在小鼠DRG中隨著年齡增長而積累

作者通過評估DRG中的感覺神經元確定周圍神經系統中是否會發生細胞衰老。作者檢測了年輕（11–16周）和年老（20–24個月）雄性和雌性小鼠DRG中的一個典型的衰老細胞標志物SA-β-gal活性。結果顯示，年老小鼠的DRG中SA-β-gal活性顯著高于年輕小鼠，說明隨著年齡增長，DRG中的細胞衰老現象增加。根據細胞形態和大小判斷，大多數具有SA-β-gal活性的細胞是初級感覺神經元。作者進一步使用RNAscope技術檢測了兩個與細胞衰老密切相關基因的RNA表達水平：Cdkn2a（編碼p16INK4A）和Cdkn1a（編碼p21WAF1/CIP1）。結果發現，在年老小鼠的DRG中，表達p16的神經元比例顯著高于年輕小鼠。由于Cdkn2a基因可以產生兩種不同的蛋白產物（p16INK4A 和 p19ARF），進一步確認DRG神經元中表達了p16INK4A這一特定變體。此外，作者也發現年老小鼠DRG中表達p21的神經元數量也明顯增加。由于有害的衰老細胞通常會分泌促炎因子形成所謂的“衰老相關分泌表型”（SASP），作者還檢測了p21、p16與下游SASP因子IL6之間的共表達情況。結果顯示，年老小鼠DRG中IL6陽性神經元以及同時表達p21和IL6的神經元數量顯著增加，但沒有觀察到p16和IL6共同表達或三種標記都陽性的神經元。有趣的是，在所有表達IL6的神經元中，年老DRG中有更高比例的神經元同時表達p21和/或p16（年老：58%；年輕：35%）。此外，年老小鼠血液中的IL6蛋白水平也比年輕小鼠更高。綜上所述，這些結果表明，隨著年齡增長，小鼠背根神經節中積累了越來越多的衰老初級感覺神經元，這些神經元不僅表現出典型的衰老標志物，還會分泌促炎因子IL6，這可能是導致老年人群慢性疼痛和感覺異常的重要機制之一。

圖二 外周神經損傷會觸發小鼠DRG中神經元的衰老

作者研究了外周軸突損傷是否會增加年輕成年小鼠DRG中的細胞衰老，通過實施保留神經的坐骨神經損傷模型（SNI）并在損傷后的多個時間點采集腰段L3/4 DRG組織進行評估。在損傷后3周，患側DRG中衰老標志物p21和p16以及多種衰老相關分泌表型（SASP）因子如IL6、IL1β和Ccl2顯著增加。損傷后第7天，表達p21的神經元數量顯著上升并持續整個觀察期，而p16的表達則逐漸增加。重新分析兩個獨立的坐骨神經損傷模型的數據集也顯示了相似的趨勢：p21早期快速上升，p16在后期持續升高，并且用于識別細胞衰老的參考基因集“SenMayo基因”在損傷后的DRG神經元中顯著上調。此外，老年小鼠在神經損傷后表現出更早更強的p16表達增加。年輕小鼠在損傷后3周出現大量同時表達p21和IL6的神經元，而在老年小鼠中這種共表達的比例沒有顯著增加，但無論是年輕還是老年小鼠，同時表達p21、p16和IL6的三陽性神經元數量都有所上升。最終結果表明，外周神經損傷觸發了DRG感覺神經元的衰老反應，伴隨著衰老標志物和炎癥因子的表達增加，這種衰老反應具有異質性，并成為長期釋放促炎因子IL6的主要來源之一，可能與慢性疼痛和感覺異常密切相關。

圖三 清除衰老細胞可以改善老年小鼠的疼痛行為

假設清除衰老的DRG神經元可以改善由SNI引發的疼痛行為，因此使用了ABT263（Navitoclax）的外周限制性抗衰老藥物來促進衰老細胞的凋亡。在SNI手術后3周開始對小鼠進行為期10天的ABT263治療，此時年輕和老年小鼠的DRG中已經積累了較多的衰老神經元。結果顯示，ABT263處理顯著增加了DRG中凋亡神經元的數量，表現為cleaved caspase-3陽性（CC3+）神經元明顯增多，并且更多凋亡神經元同時表達兩種衰老標志物p16和p21。在老年小鼠中，ABT263治療帶來了明顯的疼痛緩解效果：機械性異常痛覺逐漸減輕并在治療后至少三周內持續改善，負重能力也在治療后的第16天和第39天顯著提高；而在年輕小鼠中，僅觀察到機械痛閾短暫升高，但負重能力有持續改善。此外，無論是年輕還是老年小鼠，對側未受傷后肢的感覺功能和運動功能都沒有受到影響。這些數據表明，通過使用抗衰老藥物ABT263清除衰老的DRG神經元，可以有效改善因神經損傷導致的慢性疼痛癥狀，尤其是在老年動物中效果更顯著，提示靶向清除衰老細胞是一種有潛力的治療慢性疼痛的新策略。

隨著年齡增長或受傷，周圍神經系統對神經元衰老的易感性。這種易感性可能是治療感覺功能障礙（如慢性疼痛）的一個可干預機制，尤其是在老年人群中尤為重要。具體來說，清除這些衰老神經元或抑制其促炎效應，可以作為緩解慢性疼痛和其他感覺異常的新策略。這意味著針對衰老神經元的治療方法可能為改善老年人的感覺功能提供新的途徑。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41593-025-01954-x