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腸道細(xì)菌“操控”血糖？這些代謝物或成糖尿病干預(yù)新靶點(diǎn)。

撰文：吳櫻

近年來，2型糖尿病（T2DM）的發(fā)病率呈上升趨勢，成為全球公共衛(wèi)生面臨的重大挑戰(zhàn)。T2DM受遺傳和環(huán)境等多種因素影響，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，存在明顯的病理生理異質(zhì)性和不同亞組[1]。越來越多的研究表明，腸道微生物群在T2DM的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色，而代謝組學(xué)作為研究生物體內(nèi)代謝產(chǎn)物變化的有力工具，為揭示T2DM的發(fā)病機(jī)制提供了新的視角[2,3]。

近日，一項(xiàng)發(fā)表于

Nature Medicine

圖 研究截圖

研究設(shè)計(jì)：雙隊(duì)列驗(yàn)證與多組學(xué)整合

該研究基于瑞典兩大隊(duì)列——IGT隊(duì)列（發(fā)現(xiàn)隊(duì)列，n=697）和SCAPIS隊(duì)列（驗(yàn)證隊(duì)列，n=470），納入從正常糖耐量（NGT）到初發(fā)T2DM的個體，通過以下步驟展開：

• 代謝組學(xué)分析：檢測978種血漿代謝物，涵蓋氨基酸、脂類、異生物質(zhì)等類別。

• 腸道微生物宏基因組測序：鑒定1,427個共豐度基因群（MGS），代表不同微生物物種。

• 機(jī)器學(xué)習(xí)模型（GBDT算法）：整合臨床數(shù)據(jù)、飲食問卷和微生物特征，預(yù)測代謝物水平并評估其與糖代謝異常的關(guān)聯(lián)。

• 外部驗(yàn)證：在以色列、英國和中國隊(duì)列中驗(yàn)證關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)，并通過無菌小鼠模型確認(rèn)微生物依賴性代謝物。同時構(gòu)建了一個開放訪問的網(wǎng)絡(luò)服務(wù)器，方便研究人員對代謝組數(shù)據(jù)進(jìn)行探索、可視化和薈萃分析。

核心發(fā)現(xiàn)：微生物-代謝軸的“失衡”與臨床意義

1.微生物組貢獻(xiàn)近1/3的血液代謝物變異，關(guān)鍵菌種浮出水面

研究人員使用梯度提升決策樹（GBDT）算法評估了臨床表型、腸道微生物群和飲食對血漿代謝物的相對預(yù)測能力。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，65.9%的代謝物與至少一個特征組顯著相關(guān)。其中，臨床因素（如年齡、性別、體重指數(shù)、血壓等34個指標(biāo)）的整體貢獻(xiàn)最大，對代謝物循環(huán)水平的預(yù)測能力最強(qiáng)，可解釋13.6%~66.3%的變異；腸道微生物群數(shù)據(jù)次之，可解釋7.8%~47.2%的變異；飲食數(shù)據(jù)可解釋1.3%~38.3%的變異。在整個代謝組中，臨床、微生物群和飲食數(shù)據(jù)的相對預(yù)測能力分別為56.2%、29.4%和12.4%，表明腸道微生物群對血液代謝物變異的貢獻(xiàn)接近三分之一，遠(yuǎn)高于健康個體。

2.502種代謝物鎖定糖代謝異?！胺肿訕?biāo)簽”

研究共鑒定出759種與血糖控制受損相關(guān)的潛在代謝物，其中糖代謝異常患者中502種代謝物發(fā)生顯著改變。這些代謝物主要涉及脂質(zhì)和氨基酸代謝。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，部分代謝物在不同前驅(qū)糖尿病和T2DM亞組中共享，部分則具有亞組特異性。與NGT相比，143種（28.5%）代謝物與微生物組相關(guān)。

與NGT的對照組相比：

在孤立性空腹血糖受損（IFG）人群中，58.9%的代謝物與肥胖重疊，凸顯肝臟胰島素抵抗的核心作用。

在孤立性糖耐量異常（IGT）人群中，與肥胖相關(guān)的代謝物占比最低（26.2%），提示其更受環(huán)境因素（如久坐、飲食）驅(qū)動。

在復(fù)合型葡萄糖不耐受（CGI）人群中，有450種代謝物水平顯著不同。

在初診T2DM人群中，有585種代謝物水平顯著不同。

跨疾病共性：52.3%的代謝物與急性冠脈綜合征（ACS）患者重疊，提示代謝紊亂是心腎共病的早期信號。

3.飲食-微生物群相互作用對血糖控制的影響

在確定的502種與血糖失衡相關(guān)的血液代謝物中，通過SHAP（SHapley Additive exPlanation）方法進(jìn)行特征歸因分析，研究發(fā)現(xiàn)特定的宏基因組物種（MGSs）和生活方式因素對影響血糖控制的血漿分子特征有潛在影響。

馬尿酸（hippurate）：是一種已知的代謝健康標(biāo)志物，血液中馬尿酸鹽水平較高，通常與更好的代謝健康、更低的T2DM風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。該研究發(fā)現(xiàn)Hominifineneccus microfluidus（毛螺菌科）與其水平正相關(guān)。Blautia uexlerae（另枝菌屬）與馬尿酸負(fù)相關(guān)，二者通過苯甲酸代謝形成競爭性互作網(wǎng)絡(luò)。

青春雙歧桿菌（Bifidobacterium adolescentis）可降低α-酮丁酸和2-羥基丁酸，改善餐后血糖波動。

異熊去氧膽酸鹽（Isoursodeoxycholate）：這是一種次級膽汁酸。研究發(fā)現(xiàn)，一種叫做Ruminococcus gnavus的細(xì)菌與它的水平升高有關(guān)。已知R. gnavus能夠產(chǎn)生這種特殊的膽汁酸，而這種膽汁酸可能與炎癥和心血管代謝疾病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

此外，研究還發(fā)現(xiàn)血漿代謝組能反映腸道微生物群的個體差異，解釋了49.4%的α多樣性變異，且微生物群與脂質(zhì)、氨基酸的相互作用存在關(guān)聯(lián)性。

4.生活方式對糖尿病相關(guān)代謝物的調(diào)節(jié)作用

研究分析了飲食和運(yùn)動干預(yù)的縱向試驗(yàn)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)約65.9%與T2DM相關(guān)的代謝物可通過特定的飲食或運(yùn)動干預(yù)發(fā)生可逆變化。

但不同代謝物對不同干預(yù)方式的反應(yīng)存在差異，部分代謝物僅對飲食干預(yù)有反應(yīng)，部分僅對運(yùn)動干預(yù)有反應(yīng)，還有部分對兩種干預(yù)均有反應(yīng)或均無反應(yīng)。

• 飲食干預(yù)（低碳水高蛋白飲食）：14天內(nèi)顯著改善77種脂類和39種氨基酸代謝物，如降低7α-羥基-3-氧代-4-膽甾烯酸（7-HOCA，肝脂紊亂標(biāo)志物）。

• 運(yùn)動干預(yù)（急性有氧運(yùn)動）：逆轉(zhuǎn)21種代謝物，如支鏈脂肪酸（BCFA），但對馬尿酸無短期影響。

• 協(xié)同作用：65.9%的異常代謝物可通過至少一種干預(yù)逆轉(zhuǎn)，但最優(yōu)效果需聯(lián)合策略。例如，長期運(yùn)動可提升馬尿酸水平，而飲食則調(diào)控膽汁酸代謝。

小結(jié)

該研究首次在未經(jīng)治療的個體中鑒定出502種與血糖控制改變相關(guān)的代謝物，其中143種與腸道微生物群相關(guān)，表明微生物群-代謝組的紊亂與血糖控制變化密切相關(guān)。這些代謝物有望作為生物標(biāo)志物或治療靶點(diǎn)，用于評估生活方式對代謝健康的影響。此外，研究證實(shí)了微生物群-代謝組軸在心血管疾病發(fā)生前就已發(fā)生改變，強(qiáng)調(diào)了早期針對腸道微生物群進(jìn)行干預(yù)的重要性。未來，綜合生活方式干預(yù)聯(lián)合針對腸道微生物群-代謝組軸的精準(zhǔn)治療，可能成為T2DM防治的新方向。

參考文獻(xiàn)：

[1]. Nair, A. T. N. et al. Heterogeneity in phenotype, disease progression and drug response in type 2 diabetes. Nat. Med. 28, 982–988 (2022).

[2]. Wu, H., Tremaroli, V. & B?ckhed, F. Linking microbiota to human diseases: a systems biology perspective. Trends Endocrinol. Metab. 26, 758–770 (2015).

[3]. Wang, G. et al. Integrating genetics with single-cell multiomic measurements across disease states identifies mechanisms of beta cell dysfunction in type 2 diabetes. Nat. Genet.

[4]. Wu H, Lv B, Zhi L, et al. Microbiome-metabolome dynamics associated with impaired glucose control and responses to lifestyle changes. Nat Med. 2025 Apr 8.

責(zé)任編輯｜小林

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