乙型肝炎（簡稱乙肝）病毒（HBV）感染是全球性的公共衛生問題。據世界衛生組織（WHO）報道，2022年全球約有2.54億慢性乙肝（CHB）感染者，110萬人死于HBV感染所導致的肝硬化、肝細胞癌（HCC，也就是通常所說的肝癌）或肝衰竭等相關疾病。

中國是名副其實的“乙肝大國”。有報道顯示，2022年中國乙肝病毒感染者達7974萬人，占全球的三分之一，其中慢性乙型肝炎患者大約有2000-3000萬人。有研究發現，HBV攜帶者中，有10%-25%可能發生肝癌。

對慢性乙肝患者抗病毒治療可以有效抑制HBV復制，減輕肝臟炎癥壞死、有效阻斷和逆轉肝纖維化甚至早期肝硬化，從而減少肝硬化相關并發癥、降低肝癌和肝病相關病死率。

那么，乙肝病毒感染能治愈嗎？如何治療，才能降低肝癌發生風險？今天，健康榨知機將帶大家一起來了解下這方面的知識。

哪些情況需要進行HBV抗病毒治療？

在血清HBV的檢測項目中，乙肝表面抗原（HBsAg）陽性是HBV現癥感染的指標；乙肝表面抗體（抗-HBs）陽性代表機體對乙肝病毒有免疫力，可能是由于接種過乙肝疫苗或曾經感染過乙肝病毒處于康復階段并產生了免疫力；而乙肝核心抗體（抗-HBc）陽性則表示曾經感染過或正在感染乙肝病毒，抗-HBc總抗體主要是抗-HBc IgG，只要感染過HBV，不論病毒是否被清除，此抗體通常為陽性，這個指標能幫助發現HBsAg陰性的隱匿性HBV感染者。上述3個指標統稱為“HBV 3項”。

通常來說，慢性HBV感染可以劃分為４個期，即乙肝e抗原（HBeAg）陽性慢性HBV感染（也稱免疫耐受期、慢性HBV攜帶狀態）、HBeAg陽性CHB（也稱免疫清除期、免疫活動期）、HBeAg陰性慢性HBV感染（也稱非活動期、免疫控制期、非活動性HBsAg攜帶狀態）和HBeAg陰性CHB（也稱再活動期）。

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那么，哪些情況需要進行抗病毒治療呢？乙肝攜帶者也需要嗎？

2024年發布的《成人乙型肝炎病毒感染篩查、檢測及管理專家建議》指出，根據HBV 3項檢測結果，有如下處理建議：

• 如果HBsAg陽性、抗-HBs陰性、抗-HBc陽性，說明可能是急性或慢性HBV感染，這類患者需要聯系診治。

• 如果HBsAg陰性、抗-HBs陰性、抗-HBc陽性，說明可能是之前感染過但抗-HBs消失，這類患者需要評價再活動風險；也可能是隱匿性乙肝或者是HBsAg突變株感染，所用試劑檢測不到HBsAg，這類患者需要在醫生的指導下進行抗病毒治療；也可能是抗-HBc假陽性，而嬰兒可能是由母親被動輸入抗-HBc，這類患者需要進行隨訪。

• 如果HBsAg陰性、抗-HBs陽性、抗-HBc陽性，說明可能是感染后康復，這類患者需要評價再活動風險。

乙肝治療達到臨床治愈的標準是什么？

由于患者肝臟中存在的共價閉合環狀DNA（cccDNA）難以徹底清除，當前乙肝仍無法達到“完全治愈”。但乙肝的治療仍然是很重要的，經過治療可以延緩或減少肝硬化失代償、肝功能衰竭和肝癌的發生，從而改善患者生活質量和延長生存時間。

• 完全治愈：又稱為病毒學治愈，是指血清HBsAg檢測不到，肝內和血清HBV DNA清除（包括肝內cccDNA和整合HBV DNA），抗-HBc持續陽性，伴或不伴抗-HBs出現。由于cccDNA持續穩定存在，且目前缺乏針對cccDNA的特異性靶向藥物，因此完全治愈難以實現。

目前，乙肝的理想治療目標是實現“功能性治愈”或稱為“臨床治愈”，指患者在停止治療后仍保持HBsAg陰性，伴或不伴乙肝表面抗體（抗-HBs）出現，HBV DNA低于可檢測下限、肝臟生物化學指標正常，雖然肝細胞核內共價閉合環狀DNA（cccDNA）未被清除，但肝臟炎癥緩解和肝組織病理學改善，終末期肝病發生率顯著降低。

臨床治愈類似于急性HBV感染后自發性病毒清除的狀態，標志著乙肝的持久免疫學控制。然而，HBsAg陰轉發生的年齡如果在50歲及以上，卻是HBsAg轉陰患者發展為肝癌的危險因素之一。因此對于適合的優勢人群應盡可能追求更早期的臨床治愈。

治療乙肝的現有藥物有哪些？

目前，常用的乙肝抗病毒治療藥物包括核苷（酸）類似物（NAs）以及干擾素α（IFNα）。

• NAs：主要通過阻斷逆轉錄過程中HBV DNA（主要用于評估HBV感染者病毒復制水平，是抗病毒治療適應證選擇及療效判斷的重要指標）的復制達到抗病毒效果。NAs類藥物總體抑制病毒能力強，安全性及耐受性好。NAs類藥物可以根據抗病毒效能和耐藥屏障進一步區分，目前一線抗病毒藥物包括恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯、富馬酸丙酚替諾福韋、艾米替諾福韋；非一線藥物包括拉米夫定、阿德福韋和替比夫定等。

• 干擾素α：比如聚乙二醇干擾素（PEG-IFN）-α，通過增強免疫細胞功能和促進細胞因子的表達、誘導干擾素刺激基因（ISGs）的產生并經干擾素信號通路編碼多種抗病毒蛋白等環節作用于HBV復制、轉錄等重要生物學過程，從而發揮免疫調節和抗病毒的雙重作用。另外還能促進巨噬細胞及淋巴細胞活性增強，從而發揮良好的免疫調節作用，而隨著患者機體免疫力的增強，又能進一步增強其機體抗病毒效果。

但上述現有的抗病毒藥物存在一定的局限性，雖然能獲得持續生化學和病毒學應答，肝臟組織學改善，還能顯著降低肝癌發生風險但無法徹底消除，而且單獨應用都難以實現HBsAg清除。作為逆轉錄酶抑制劑，NAs雖然可以強效抑制HBV復制，然而即使是恩替卡韋等一線藥物，都不能直接抑制cccDNA的轉錄活性，從而無法有效抑制病毒蛋白如HBsAg的表達。盡管長期應用NAs治療cccDNA和HBsAg水平逐漸下降，但HBsAg陰轉率僅0%-3%，且NAs治療難以獲得持久的免疫學控制，停藥后復發率高，因此絕大多數患者需要長期甚至終身服藥。如何進一步提高NAs經治患者的治療療效，并盡可能實現臨床治愈，是目前亟待解決的熱點和難點問題。

此外，干擾素單獨使用僅在部分患者中有效，且存在耐受性的問題。干擾素治療優勢人群的特點包括相對年輕（包括青少年）、A或B基因型、剛開始檢測時高丙氨酸轉氨酶（ALT）水平［2-10倍正常值上限］、低HBV DNA滴度、低HBsAg水平等。PEG-IFN-α單藥治療的HBsAg陰轉率為3%-7%。

因此，如果單獨直接使用目前的抗病毒藥物，要達到臨床治愈作用比較有限。現階段仍然缺乏可清除HBV cccDNA和整合的HBV DNA的藥物，只有打破免疫耐受狀態、使機體產生有效的固有和適應性抗病毒免疫應答，才能真正達到完全控制病毒復制甚至實現臨床治愈的目的。

在這種情況下，科學家們開發出了基于RNA干擾（RNAi）技術開發的新型寡核苷酸（也叫小核酸）藥物——imdusiran。RNAi是一種天然存在于生物體內的基因沉默機制，它在生物學和藥物研發領域是當前很具潛力和進展非常快的前沿技術之一。這一開創性的方法有望徹底改變遺傳病及其他多種疾病的治療模式，為患者帶來全新的治療選擇。

每2個月打一針，新型藥物聯合免疫療法，25%這類患者實現功能性治愈

Imdusiran是一款在研的 RNAi 療法，旨在減少 HBV 產生的所有病毒蛋白和抗原，包括 HBsAg 。這些病毒和抗原的存在會“迷惑”患者的免疫系統，讓它誤以為病毒是無害的，導致免疫系統無法有效清除病毒。而 imdusiran 能夠通過減少這些病毒和抗原水平，幫助“喚醒”患者的免疫系統，讓它重新識別并攻擊病毒，這是治療乙肝的關鍵一步。

Imdusiran采用了先進的藥物遞送技術，它使用一種新型的共價偶聯N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）來靶向肝臟細胞。這種技術就像給藥物裝上了一個精準的“導航系統”，能夠將藥物精準地遞送到肝臟細胞，發揮其作用。而且，這種藥物是通過較低頻次的皮下注射的方式給藥，方便患者使用。

2025年歐洲肝病研究協會（EASL）會議上公布了針對慢性HBV感染患者開展的2a期臨床試驗IM-PROVE II的數據。在整個治療期間，所有患者先接受了穩定的NA治療，在此基礎上接受 每 8 周（約2個月）一次 60 mg imdusiran，持續治療 24 周，再被分為3組，分別接受以下治療：

• A組，T細胞刺激免疫治療藥物VTP-300；

• B組，安慰劑；

• C組，VTP-300聯合或不聯合低劑量納武利尤單抗。

圖片來源：123RF

此次公布的結果顯示，imdusiran與VTP-300和低劑量納武利尤單抗聯合使用時，可在慢性HBV感染患者中實現功能性治愈。C組中，有3名患者在治療結束時（第48周）實現了HBsAg清除并發生血清學轉換（指在治療過程中，患者體內某些關鍵的乙肝病毒標志物如HBsAg發生顯著變化，如表現為HBsAg清除，則同時出現抗-HBs）。C組的整體功能性治愈率為15.3%（2/13），其中試驗開始前HBsAg低于1000 IU/mL的患者達到功能性治愈的比例更高，達25%（2/8）。大多數接受imdusiran治療的患者在隨訪期間HBsAg水平持續低于治療前水平。與B組相比，更多A組患者即使未實現功能性治愈，也能成功停用NA藥物。

總之，該研究表明，imdusiran與免疫治療藥物聯合使用時，可在慢性HBV感染患者中實現功能性治愈。整體而言，聯合使用imdusiran與VTP-300或低劑量納武利尤單抗的安全性和耐受性良好。

值得注意的是，上述研究結論是基于2期臨床試驗的結果，且入組患者是經過嚴格篩選的，所以還未能證明這一新型療法可以推廣到所有乙肝患者。請各位患者理性看待科學試驗結果，在實際的治療中仍然要聽從醫生的指導用藥，醫生會根據患者的個體情況，以目前廣泛應用、經過多年實踐的標準治療方案為準來制定合理的用藥方案。

展望未來，隨著科學家對乙肝病毒復制機制和免疫逃逸的深入探索，以及RNAi等新型療法的突破，乙肝治療有望讓更多患者只需短期用藥或較低頻次治療，就能實現“功能性治愈”，甚至朝著完全清除病毒的方向邁進。而且未來患者可能達到長期病毒抑制，甚至徹底擺脫乙肝困擾。這將為數億乙肝患者帶來更高的生活質量和更長的健康壽命，大幅降低肝硬化和肝癌的風險，真正改寫乙肝治療的格局。

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參考資料

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