【導讀】盡管 BIN1 被認為是一種腫瘤抑制基因，但其在塑造 NSCLC 腫瘤微環(huán)境中的作用尚未完全闡明。

5月9日，河北醫(yī)科大學研究團隊在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上發(fā)表了研究論文，題為“Tumor cell-intrinsic BIN1 deficiency promotes the immunosuppression and impedes ferroptosis of non-small cell lung cancer via G3BP1-mediated degradation of STAT1”，這項研究強調了 BIN1/G3BP1/STAT1/CD8+ 腫瘤浸潤淋巴細胞信號通路在非小細胞肺癌（NSCLC）進展中的關鍵作用及其免疫逃逸機制。這些發(fā)現(xiàn)為開發(fā)以 BIN1 為靶點的療法奠定了基礎，旨在提高腫瘤的免疫原性，并將免疫學上“冷”的 NSCLC 轉變?yōu)楦叻磻缘募膊　?/p>

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03404-9#Sec34

背景知識

01

在轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）的治療方面，近期通過引入靶向療法（如靶向 EGFR 突變型 NSCLC 的 EGFR 抑制劑）和免疫療法（包括抗程序性細胞死亡蛋白 1（PD-1）抗體）取得了進展。然而，隨著時間的推移，對靶向療法的耐藥性不可避免地會出現(xiàn)。盡管一些患者使用抗 PD-1 抗體治療能獲得持久的反應，但約 70% 至 80% 的患者要么治療效果不佳，要么對這些療法產(chǎn)生耐藥性。因此，全面了解驅動表型適應的細胞和分子機制對于揭示 NSCLC 細胞抵抗當前治療手段的非凡能力至關重要。這些見解對于推進新型聯(lián)合療法的發(fā)展具有關鍵作用。

免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME）在腫瘤免疫逃逸和對免疫治療產(chǎn)生耐藥性方面起著關鍵作用。CD8+ T 細胞具有獨特的能力，能夠選擇性地識別并清除癌細胞。腫瘤表達抗原，包括腫瘤特異性（突變和病毒）新抗原以及自身抗原（也稱為腫瘤相關或共享抗原）。尤其是，在癌癥患者體內(nèi)已檢測到對這些抗原有反應的 CD8+ T 細胞。而且，TILs 的存在、分化和定位已被證明對臨床結果有顯著影響。盡管已有大量研究利用小鼠模型和人類患者樣本對非小細胞肺癌（NSCLC）TME 的免疫特征和異質性進行了調查，但涉及 CD8+ T 細胞的免疫逃逸的確切機制仍知之甚少。對這些機制的更深入理解可能會揭示預測性生物標志物，并確定潛在的藥物靶點，最終指導更有效的免疫治療策略的開發(fā)。

BIN1通過G3BP1/STAT1軸調節(jié)NSCLC的免疫微環(huán)境和進展

02

為了探究 BIN1 是否通過 G3BP1/STAT1 通路促進非小細胞肺癌（NSCLC）的進展，研究人員構建了一個 G3BP1 表達降低的 BIN1 基因敲除細胞系。為了進一步驗證 BIN1 是通過 G3BP1/STAT1 軸介導其作用的，研究人員建立了同時過表達 G3BP1 和 STAT1 的 LLC 細胞系。研究發(fā)現(xiàn)表明，BIN1 通過 G3BP1/STAT1 軸來調控 LLC 細胞的惡性生物學行為。

BIN1 通過 G3BP1/STAT1 軸調節(jié)非小細胞肺癌的免疫微環(huán)境及進展

研究人員還在體內(nèi)研究了 BIN1 是否通過 G3BP1/STAT1 通路重塑非小細胞肺癌的免疫微環(huán)境。腫瘤形成實驗表明，與 BIN1-WT 組相比，BIN1-WT + sh-G3BP1 組小鼠的腫瘤形成能力顯著降低。同樣，與 BIN1-KO 組相比，BIN1-KO + sh-G3BP1 組小鼠的腫瘤形成能力也顯著降低。熒光組織染色顯示，與 BIN1-WT 組相比，BIN1-WT + sh-G3BP1 組腫瘤組織內(nèi) CD8 陽性 T 細胞的數(shù)量顯著增加。而且，與 BIN1-KO 組相比，BIN1-KO + sh-G3BP1 組腫瘤組織內(nèi) CD8 陽性 T 細胞的數(shù)量也顯著增加。免疫組化分析進一步表明，與 BIN1-WT 組相比，BIN1-WT + sh-G3BP1 組腫瘤組織中 G3BP1 表達的陽性率顯著降低，而 STAT1 表達的陽性率顯著升高。相應地，與 BIN1-KO 組相比，BIN1-KO + sh-G3BP1 組腫瘤組織中 G3BP1 表達的陽性率顯著降低，而 STAT1 表達的陽性率顯著升高。同時，研究人員觀察到 G3BP1 過表達促進了 LLC 細胞的致瘤性，并抑制了 CD8+T 細胞的浸潤。相反，STAT1 過表達部分減弱了 G3BP1 過表達的促腫瘤作用及其對 CD8+T 細胞浸潤的抑制作用。

總之，BIN1 通過與 G3BP1 相互作用來調節(jié) STAT1 的表達。而 STAT1 則發(fā)揮著雙重作用：一方面通過控制趨化因子 CXCL10 和 CCL5 的表達來調節(jié) CD8+ T 細胞的浸潤，另一方面通過谷胱甘肽途徑影響非小細胞肺癌細胞的鐵死亡。

結論

03

本研究突顯了 BIN1-G3BP1-STAT1 軸在驅動免疫抑制以及促進非小細胞肺癌（NSCLC）進展中的關鍵作用。這些發(fā)現(xiàn)強調了靶向 BIN1、G3BP1 和 STAT1 進行治療的潛力，尤其是在非小細胞肺癌治療方面。

參考資料：

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03404-9

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