5月20日，靖因藥業（Sirius Therapeutics）與CRISPR Therapeutics宣布達成戰略合作伙伴關系，將攜手推進siRNA療法的聯合開發與商業化進程。

雙方將結合研發與產業化方面的互補能力相結合，共同開發并商業化下一代長效選擇性抑制凝血因子XI（Factor XI，FXI）靶向小干擾RNA（siRNA）療法SRSD107，用于治療血栓及血栓栓塞性疾病。雙方將以50-50的成本和利潤分攤機制共同開發SRSD107，CRISPR Therapeutics將引領美國的商業化，靖因藥業將負責大中華區的商業化。

根據協議條款，CRISPR Therapeutics將預付2500萬美元現金和7000萬美元股權投資，合計9500萬美元現金及現金等價物作為首付款。靖因藥業有資格獲得超8億美元的預付款和里程碑付款，潛在總付款超8.95億美元（約合64.585億元）。

此外，CRISPR Therapeutics將有權提名最多兩個siRNA靶標進行研發，提供資助研究，并保留選擇參與權，以領導臨床開發和商業化。靖因藥業將有資格獲得里程碑式的付款，以及從高個位數到低兩位數的分層版稅。

01.

一年兩次皮下注射，長效siRNA療法聚焦血栓

此次合作交易的核心管線SRSD107為一款長效siRNA療法，特異性靶向選擇性抑制凝血因子XI（FXI）mRNA并抑制FXI蛋白表達，從而阻斷內源性凝血途徑并促進抗凝/抗血栓作用。

2019年，約有1790萬人因心血管疾病死亡，這占全球死亡總數的32%。其中，85%為心臟病突然發作和腦卒中導致的死亡。數據顯示，全球有四分之一的人死于血栓栓塞引發的疾病。

血栓形成是大多數心肌梗死、缺血性腦卒中、靜脈血栓栓塞癥的共同病理基礎。因此，SRSD107的潛在適應癥廣泛，用于預防和治療血栓栓塞性疾病，如心肌梗死、缺血性中風和靜脈血栓栓塞，以及腫瘤相關性血栓、接受血液透析的終末期腎病患者、因出血風險限制現有治療手段的重大骨科手術人群。

FXI靶點在病理性血栓形成中起關鍵作用，但對正常止血功能的影響較小。通過靶向FXI，SRSD107有望在降低血栓事件發生的同時，顯著減少出血風險，展現出有別于凝血因子X活性（FXa）抑制劑的治療優勢。SRSD107的設計具有每年兩次給藥的潛力。

臨床前試驗數據顯示，單次皮下注射SRSD107，可降低外周血FXI濃度近100%，且持續時間可長達半年，同時未見出血。SRSD107兼具強效持久作用和良好的安全性，有望成為潛在的First-in Class和Best-in-Class新一代更安全的抗凝藥物。

在2024年美國血液學會（ASH）年會公布的I期臨床數據中，SRSD107表現出良好的安全性和耐受性，并觀察到藥效生物標志物相較基線的顯著變化。在40名健康受試者中，皮下給藥SRSD107在最高給藥劑量下，FXI抗原及FXI活性的最大降幅超過90%，活化部分凝血活酶時間（aPTT）增幅超過100%（即aPTT比值＞2.0）。這表明SRSD107將更符合新型抗凝劑的需求特點，可在持續長時間內保持強效抗凝作用并降低出血風險。單次給藥后的藥效效應持久，維持FXI抗原及FXI活性近90%抑制狀態時長超16周。

目前，SRSD107正在啟動2期臨床試驗，旨在評估其在膝關節置換術患者中預防靜脈血栓栓塞癥（VTE）的安全性和有效性，為確認其抗凝臨床獲益及后續關鍵性試驗的劑量選擇提供臨床科學依據。

02.

CRISPR Therapeutics首次入局小核酸，進一步押注心血管疾病

作為基因藥物研發巨頭，CRISPR Therapeutics首次布局小核酸藥物，即靖因藥業的siRNA平臺。新聞稿中，CRISPR Therapeutics董事長兼首席執行官Samarth Kulkarni透露，這一合作將擴大其心血管藥物組合、Sirius的siRNA平臺補充了我們現有的能力，并擴展了治療工具包，使我們能夠開發更廣泛的變革性基因藥物。

這意味著，此次藥物研發方向的拓展一方面是基于其近年來重點關注的心血管疾病領域。5月7日，CRISPR Therapeutics公布其體內肝臟基因編輯療法CTX310的積極I期試驗數據。CTX310靶向降解血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3），治療高危血脂異常。

I期數據表明，CTX310實現了劑量依賴性降低ANGPTL3、TG和LDL-C水平。單次給藥后，患者的ANGPTL3平均表達水平較基線下降最多達75%；甘油三酯（TG）水平在第30天時最高下降82%；低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平在第90天最高下降81%。

由此初步數據來看，CTX-340有望成為針對ANGPTL3靶點的Best-in-class藥物。競爭者包括禮來的siRNA藥物solbinsiran（II期試驗顯示載脂蛋白B最高降低14.3%，TG降低50.3%，LDL-C降幅為12%～17%）及Verve Therapeutics的基因編輯療法（近期研究顯示LDL-C降低53%）。

尤其是，CRISPR體內基因編輯療法有望為心血管患者提供“一針治愈”的解決方案。除此之外，CRISPR Therapeutics還擁有靶向脂蛋白（a）/Lp（a）的CTX320和靶向AGT x ALAS1的CTX-340。

值得關注的是，靖因藥業也擁有一款用于治療血脂異常的SRSD101，靶向膽固醇調節“明星靶點”PCSK9，目前處于臨床I期階段。臨床前試驗數據顯示，SRSD101兼具強效持久降脂療效和良好的安全性。

當CRISPR體內基因編輯和長效siRN療法逐步跑出臨床數據，長效性或將成為心血管創新藥的下一個關鍵指標。

*封面來源：神筆PRO

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