*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考

從研究數(shù)據(jù)到真實(shí)病例，解讀洛拉替尼的顱內(nèi)療效。

在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的分子分型中，ALK基因融合突變因其獨(dú)特的生物學(xué)特性備受關(guān)注。盡管這類患者僅占NSCLC人群的3%-5%，但約26%-40%的ALK陽(yáng)性NSCLC患者在初診時(shí)即存在腦轉(zhuǎn)移，且隨著病程進(jìn)展，這一比例將持續(xù)攀升[1、2]。腦轉(zhuǎn)移不僅導(dǎo)致認(rèn)知障礙、運(yùn)動(dòng)功能受損等嚴(yán)重神經(jīng)癥狀，更是患者長(zhǎng)生存的一大障礙，如何有效阻遏腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生與發(fā)展是當(dāng)前改善ALK陽(yáng)性患者預(yù)后的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。

2025年3月，上海胸科醫(yī)院儲(chǔ)天晴教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表的一則病例報(bào)告，為這一難題提供了重要啟示。一位67歲ALK陽(yáng)性Ⅲ期基線無腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，在接受洛拉替尼一線治療后疾病得到迅速控制，且經(jīng)72個(gè)月隨訪后，療效評(píng)價(jià)仍維持部分緩解（PR），全程未出現(xiàn)顱內(nèi)進(jìn)展[3]。這一案例不僅印證了洛拉替尼的長(zhǎng)期療效，還凸顯了其在阻遏腦轉(zhuǎn)移中的重要價(jià)值。隨著CROWN研究5年隨訪數(shù)據(jù)的公布，洛拉替尼的“腦保護(hù)”機(jī)制及其對(duì)長(zhǎng)生存的積極意義逐漸清晰。

腦轉(zhuǎn)移：ALK陽(yáng)性NSCLC治療中的“阿喀琉斯之踵”

Uprety等學(xué)者于2025年發(fā)表的觀察性隊(duì)列研究[2]揭示了ALK陽(yáng)性晚期NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生情況及其對(duì)患者預(yù)后影響。該研究顯示，在基線無腦轉(zhuǎn)移患者中，二代ALK-TKIs一線治療的1年中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）進(jìn)展累計(jì)發(fā)生率為11%，之后逐年升高，5年腦轉(zhuǎn)移累計(jì)發(fā)生率達(dá)到20%。

圖1. 腦轉(zhuǎn)移、死亡及腦轉(zhuǎn)移/死亡復(fù)合事件的累積發(fā)生率

值得注意的是，無論是基線存在還是治療過程中新發(fā)的腦轉(zhuǎn)移，均與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加存在統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床意義上的顯著關(guān)聯(lián)。在總?cè)巳褐校€腦轉(zhuǎn)移患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是無腦轉(zhuǎn)移患者的1.5倍（HR，1.46；95% CI，1.20-1.77）；治療過程中新發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是無腦轉(zhuǎn)移患者的2.6倍（HR，2.59；95% CI，1.98-3.38）。該結(jié)果表明，盡管ALK-TKIs較化療延長(zhǎng)了患者的生存期，但腦轉(zhuǎn)移仍是ALK陽(yáng)性晚期NSCLC患者接受ALK-TKIs治療所面臨的重要問題。

表1. 腦轉(zhuǎn)移與死亡關(guān)聯(lián)性的未校正及校正Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，新發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)大于基線腦轉(zhuǎn)移患者，這一差異可能源于兩方面的機(jī)制：其一，治療期間出現(xiàn)的腦轉(zhuǎn)移往往提示腫瘤對(duì)當(dāng)前治療方案產(chǎn)生了耐藥性；其二，可能反映了藥物在CNS中的濃度不足，導(dǎo)致對(duì)顱內(nèi)病灶的控制較差。這些機(jī)制共同導(dǎo)致了新發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者相對(duì)更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

基于上述研究發(fā)現(xiàn)，臨床上面臨著雙重挑戰(zhàn)，一方面是需要對(duì)已出現(xiàn)的顱內(nèi)病灶進(jìn)行有效控制，同時(shí)，阻遏腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生也至關(guān)重要。阻遏腦轉(zhuǎn)移已成為醫(yī)患一線選擇治療方案時(shí)的重要考量因素之一[4]。如何通過優(yōu)化系統(tǒng)性治療方案實(shí)現(xiàn)對(duì)患者的顱內(nèi)保護(hù)，已成為當(dāng)前ALK陽(yáng)性晚期NSCLC治療領(lǐng)域亟需解決的關(guān)鍵問題。

洛拉替尼：ALK陽(yáng)性NSCLC腦轉(zhuǎn)移的“破局者”

洛拉替尼是新一代的ALK-TKI，其獨(dú)特的大環(huán)酰胺結(jié)構(gòu)優(yōu)化了藥物活性、親脂性，且分子量小，在顯著提升抗腫瘤活性的基礎(chǔ)上，有效平衡了CNS藥物外排作用，從而展現(xiàn)出顱內(nèi)高效低毒的特點(diǎn)，這一優(yōu)勢(shì)也在Ⅲ期CROWN研究中得到了充分驗(yàn)證。

CROWN研究是一項(xiàng)全球多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，旨在比較洛拉替尼和克唑替尼在既往未接受過治療的ALK陽(yáng)性晚期NSCLC患者中的療效。共296例患者入組該研究，洛拉替尼組（n=149）和克唑替尼組（n=147）基線特征均衡。

2024年公布的CROWN研究5年隨訪結(jié)果顯示[5]，洛拉替尼組的中位無進(jìn)展生存期（PFS）仍未達(dá)到（NR），5年P(guān)FS率高達(dá)60%，優(yōu)于對(duì)照組（HR，0.19；95% CI，0.13-0.27）。在顱內(nèi)療效方面，洛拉替尼也展現(xiàn)出了優(yōu)秀的阻遏腦轉(zhuǎn)移的能力，具體數(shù)據(jù)如下：

降低腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，基線無腦轉(zhuǎn)移患者5年無顱內(nèi)進(jìn)展率達(dá)96%

CROWN研究5年隨訪結(jié)果，基線無腦轉(zhuǎn)移患者中，中位PFS仍未達(dá)到，5年P(guān)FS率高達(dá)63%，HR值0.24（95% CI，0.16-0.36）。

圖2.基線無腦轉(zhuǎn)移患者的PFS

經(jīng)5年隨訪，在基線無腦轉(zhuǎn)移的患者中，洛拉替尼組5年無顱內(nèi)進(jìn)展率高達(dá)96%，遠(yuǎn)高于對(duì)照組的27%，HR值低至0.05（95% CI，0.02-0.13），114例基線無腦轉(zhuǎn)移的患者僅有4名在治療的前16個(gè)月出現(xiàn)顱內(nèi)病灶。

圖3. 基線無腦轉(zhuǎn)移患者的無顱內(nèi)進(jìn)展時(shí)間

此外，由于部分藥物因血腦屏障穿透能力不足等問題，常無法有效控制顱內(nèi)病灶發(fā)生或進(jìn)展，導(dǎo)致腦轉(zhuǎn)移成為疾病進(jìn)展的首發(fā)事件。在CROWN研究中，經(jīng)過5年隨訪，經(jīng)校正其他部位疾病進(jìn)展及非CNS相關(guān)死亡的競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)后，基線無腦轉(zhuǎn)移人群中洛拉替尼一線治療的5年腦轉(zhuǎn)移累計(jì)發(fā)生率僅5%，克唑替尼組為64%。

圖4. 基線無腦轉(zhuǎn)移患者，腦轉(zhuǎn)移作為首次進(jìn)展事件的累積發(fā)生率

在安全性方面，患者的CNS不良事件（AE）大多為1/2級(jí)事件，可管可控，患者的耐受性良好。

亞洲亞組數(shù)據(jù)再次驗(yàn)證洛拉替尼的顱內(nèi)療效

在亞洲亞組分析中，洛拉替尼阻遏腦轉(zhuǎn)移的作用同樣亮眼。CROWN研究亞洲亞組中，洛拉替尼組基線無腦轉(zhuǎn)移患者的中位PFS仍未達(dá)到，5年P(guān)FS率高達(dá)64%，HR值0.28（95% CI，0.16-0.52）[6]。

圖5.亞洲亞組基線無腦轉(zhuǎn)移患者的PFS

洛拉替尼組的中位顱內(nèi)無進(jìn)展生存期長(zhǎng)于克唑替尼組，分別為NR和14.6個(gè)月，兩組5年內(nèi)無顱內(nèi)進(jìn)展率分別為98%和16%，HR為0.01（95% CI，＜0.01-0.11）。亞洲亞組隨訪5年，洛拉替尼組未觀察到顱內(nèi)進(jìn)展事件，對(duì)比克唑替尼組為61%。

圖6. 亞洲亞組無顱內(nèi)進(jìn)展時(shí)間

圖7. 腦轉(zhuǎn)移累計(jì)發(fā)生率

綜合以上數(shù)據(jù)可知，無論是全球人群還是亞洲亞組，洛拉替尼均展現(xiàn)出強(qiáng)大、持久地阻遏腦轉(zhuǎn)移的效果，為患者的長(zhǎng)生存做出積極貢獻(xiàn)。2024年5月，CROWN研究全文刊登于

Journal of Clinical Oncology

JCO

JCO

一例ALK陽(yáng)性晚期NSCLC的治療經(jīng)過分享

儲(chǔ)天晴教授和錢嘉琳教授分享的病例，正是CROWN研究長(zhǎng)期獲益群體的縮影。該患者確診時(shí)為Ⅲ期（cT3N3M0），攜帶EML4-ALK融合（E6: A20，v3變異體）及TP53突變。

該患者于2021年8月9日入組CROWN研究，一線接受洛拉替尼靶向治療。治療超過1個(gè)月后，肺部病灶明顯縮小，最大直徑從28.47毫米（基線）縮小至19.44毫米，療效評(píng)價(jià)達(dá)到PR。根據(jù)研究計(jì)劃，患者定期接受胸部、腹部、盆腔和頸部增強(qiáng)CT以及腦部增強(qiáng)MRI檢查。隨訪結(jié)果顯示，肺部病灶持續(xù)縮小，療效評(píng)價(jià)顯示持續(xù)PR。目前，該患者已隨訪72個(gè)月，病情未見明顯變化或進(jìn)展。

圖 8. 基線和治療約2個(gè)月的胸部CT掃描圖像

該病例隨訪72個(gè)月未出現(xiàn)顱內(nèi)進(jìn)展的優(yōu)異結(jié)果，與CROWN研究的數(shù)據(jù)相符，為洛拉替尼阻遏腦轉(zhuǎn)移的作用提供了真實(shí)的臨床佐證。

值得注意的是，該患者為EML4-ALK v3亞型，同時(shí)攜帶TP53突變。現(xiàn)有文獻(xiàn)證據(jù)顯示，相較于v1/v2型融合變體，EML4-ALK v3變體患者表現(xiàn)出更差的臨床預(yù)后[7]。此外，作為重要的腫瘤抑制基因，TP53的突變對(duì)晚期NSCLC患者的生存結(jié)局也存在負(fù)面影響[8]，數(shù)據(jù)顯示，約25%的ALK陽(yáng)性晚期NSCLC患者同時(shí)存在TP53突變，這可能預(yù)示著更差的預(yù)后[9]。然而，盡管存在雙重不良預(yù)后因素，但本例患者經(jīng)一線洛拉替尼治療仍獲得72個(gè)月持續(xù)PR，這與CROWN研究分析結(jié)論一致，即無論患者EML4-ALK融合亞型（v1/v2/v3）和TP53突變狀態(tài)，洛拉替尼組較克唑替尼組均展現(xiàn)出更顯著的PFS優(yōu)勢(shì)。

小結(jié)

NSCLC腦轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致患者死亡和生存質(zhì)量下降的主要原因。從CROWN研究的5年隨訪數(shù)據(jù)到亞洲亞組分析，從全球人群到個(gè)體病例，洛拉替尼始終展現(xiàn)出治療ALK陽(yáng)性晚期NSCLC優(yōu)秀療效和持久的腦保護(hù)作用。未來，隨著臨床研究及實(shí)踐的不斷深入，洛拉替尼還將繼續(xù)改寫ALK陽(yáng)性NSCLC的治療格局。

專家簡(jiǎn)介

儲(chǔ)天晴 教授

• 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院
  

• 臨床研究中心主任、機(jī)構(gòu)辦公室主任、呼吸內(nèi)科主任醫(yī)師
  

• 中國(guó)初級(jí)衛(wèi)生保健基金會(huì)胸部腫瘤精準(zhǔn)治療專業(yè)委員會(huì)主任委員
  

• 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)抗血管靶向?qū)I(yè)委員會(huì)副主任委員
  

• 中國(guó)初級(jí)衛(wèi)生保健基金會(huì)腫瘤臨床轉(zhuǎn)化研究委員會(huì)副主任委員
  

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)中華肺癌學(xué)院執(zhí)行秘書長(zhǎng)
  

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤精準(zhǔn)治療專業(yè)委員會(huì)常委
  

• 中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)腫瘤轉(zhuǎn)移專業(yè)委員會(huì)常委
  

• 中國(guó)初級(jí)衛(wèi)生保健基金會(huì)肺部腫瘤慢性病專委會(huì)常委
  

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)整合腫瘤專委會(huì)肺癌學(xué)組副組長(zhǎng)
  

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤多學(xué)科診療專委會(huì)委員
  

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤微環(huán)境專業(yè)委員會(huì)委員
  

• 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)老年腫瘤防治專業(yè)委員會(huì)委員
  

• 中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)肺部腫瘤專業(yè)委員會(huì)委員
  

• 中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)腫瘤免疫學(xué)分會(huì)委員
  

• 中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)胸部腫瘤分會(huì)委員

專家簡(jiǎn)介

錢嘉琳 教授

• 上海市胸科醫(yī)院呼吸內(nèi)科副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士
  

• 中國(guó)初級(jí)衛(wèi)生保健基金會(huì)胸部腫瘤精準(zhǔn)治療專業(yè)委員會(huì)委員
  

• 上海市女醫(yī)師協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)委員
  

• 參與多項(xiàng)國(guó)家/市級(jí)科研課題，參與多項(xiàng)國(guó)際及國(guó)內(nèi)多中心藥物臨床研究。近年以第一作者/通訊作者發(fā)表SCI論文7篇，核心期刊論文3篇。

精彩資訊等你來

參考文獻(xiàn)：

[1] Lockney NA, Wu AJ. Alectinib for the management of ALK-positive non-small cell lung cancer brain metastases[J]. J Thorac Dis. 2017 Feb;9(2):E152-E154.

[2]Uprety D, Abrahami D, Marcum ZA, et al. Brain metastases and mortality in patients with ALK + metastatic non-small cell lung cancer treated with second-generation ALK tyrosine kinase inhibitors as first-line targeted therapies: An observational cohort study[J]. Lung Cancer. 2025 Mar;201:108436.

[3]Qian J, Chu T. Long term efficacy and safety of Lorlatinib in ALK-positive non-small cell lung cancer: A case report[J]. Current Problems in Cancer: Case Reports. 2025;17:100349.

[4]H. Le, et al. Patient and Oncologist Preferences for ALK+ Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Tyrosine Kinase Inhibitor Treatments. 2024 WCLC，P1.12B.05.

[5]Solomon BJ, Liu G, Felip E, et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study.[J] J Clin Oncol. 2024 Oct 10;42(29):3400-3409.

[6]Wu YL, Kim HR, Soo RA, et al. First-Line Lorlatinib Versus Crizotinib in Asian Patients With Advanced ALK-Positive NSCLC: Five-Year Outcomes From the CROWN Study[J]. J Thorac Oncol. 2025 Feb 28:S1556-0864(25)00097-8.

[7]Christopoulos, P., Endris, V., Bozorgmehr, F., et al. EML4-ALK fusion variant V3 is a high-risk feature conferring accelerated metastatic spread, early treatment failure and worse overall survival in ALK + non-small cell lung cancer[J]. Intl J. Cancer 142 (12), 2589–2598.

[8]Matthew Kin Liang Chiu, et al. Exploring the prognostic value of TP53 mutation in NSCLC in the era of precision oncology: A prospective real-world study[J]. Annals of Oncology (2024) 9 (suppl_3): 1-53. 10.1016/esmoop/esmoop102569.

[9]Kron A, Alidousty C, Scheffler M, et al. Impact of TP53 mutation status on systemic treatment outcome in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer[J]. Ann Oncol. 2018 Oct 1;29(10):2068-2075.

* 此文僅用于向醫(yī)學(xué)人士提供科學(xué)信息，不代表本平臺(tái)觀點(diǎn)