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從注射到口服，GLP-1RA的給藥方式實現技術革新。

胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）是一種新型降糖藥物，其降糖機制主要依賴于胰島素分泌。GLP-1RA不僅通過刺激胰島素分泌發揮作用，還具備延緩胃腸排空、增加飽腹感、抑制食欲和保護胰島β細胞等多種生理作用，從而有效調控血糖穩態[1]。此外，它還具有減輕體重、低血糖風險低以及降低心血管危險因素等綜合優勢，因此在臨床上的應用日益廣泛[2]。

近年來，GLP-1RA的給藥方式從注射發展到口服，這一變革不僅是技術上的突破，更是多肽藥物研發史上的重要里程碑[3]。在本期《曉希說“肽”》中，中國醫學科學院北京協和醫學院藥物研究所的呂曉希教授深入剖析了滲透促進劑N-[8-（2-羥基苯甲酰基）-氨基]辛酸鈉（SNAC）的分子機制，闡釋了司美格魯肽片的藥代動力學特征及其廣泛的臨床應用前景，揭示了這一“口服奇跡”背后的科學邏輯與潛在的產業價值。

口服多肽的天然壁壘：為何GLP-1RA口服化曾被視為“不可能任務”？

多肽藥物因其高靶向性和低毒性成為研發熱點，但口服給藥始終面臨四大“天塹”[4]：

1.黏液層屏障：胃黏液層的黏稠凝膠結構可捕獲并阻礙大分子藥物滲透；

2.上皮細胞低通透性：多肽分子量普遍超過500Da，難以通過細胞間隙或跨膜轉運；

3.胃酸與酶解：胃內強酸環境（pH 1-3）和胃蛋白酶可迅速降解多肽結構；

4.腸道吸收困境：即便逃過胃部降解，腸道復雜的酶系統和緊密連接仍構成二次屏障。

作為全球首個口服GLP-1RA，司美格魯肽片的成功上市顛覆了傳統認知。其核心突破在于創新性引入SNAC，這一脂肪酸衍生物通過多重機制協同作用，將生物利用度提升至0.4%-1.0%，半衰期延長至1周，實現與注射劑等效的控糖與減重效果[3]。呂曉希教授指出：“SNAC不僅是一種輔料，更是多肽藥物遞送系統的‘智能鑰匙’，其作用機制涵蓋物理化學修飾與生物學調控。”

SNAC的“破壁”機制：從分子解聚到跨膜轉運的精密調控

呂曉希教授強調，SNAC的作用并非單一途徑，而是通過四重協同機制突破吸收屏障（圖1）：

圖1：SNAC四重作用路徑

1.中和胃酸，構建局部保護微環境[5]：胃內強酸環境是肽類藥物失活的主因。SNAC通過弱堿性特性中和胃酸，將局部pH從2.6提升至接近中性（6.5-7.0）。實驗顯示，在模擬胃液中，未添加SNAC的司美格魯肽半衰期僅5分鐘，而加入300mg SNAC后可延長至30分鐘以上。這一機制不僅抑制胃蛋白酶活性，還減少肽鏈的不可逆變性，為后續吸收奠定基礎。

2.分子解聚：從低聚物到單體的形態革命[6]：天然胰高糖素樣肽-1（GLP-1）及其類似物易因疏水相互作用形成二聚體或七聚體，大幅降低滲透效率。SNAC通過表面活性作用破壞分子間作用力，促使司美格魯肽從二聚體解離為單體。分析超速離心實驗表明，添加SNAC后，司美格魯肽的沉降系數從6.2S降至3.1S，單體比例從20%提升至80%。這一轉變使其更易穿透細胞膜，表觀滲透系數（Papp）增加7倍。

3.膜流動性調控：跨細胞轉運的“潤滑劑”[7]：SNAC可插入胃上皮細胞膜的脂質雙分子層，降低相變溫度（Tm），使膜流動性提升30%。通過羧基熒光素釋放實驗發現，當SNAC濃度從0mM增至80mM時，脂質體通透性提高8倍。這種流動性增強使司美格魯肽能夠以“溶解-擴散”模式快速穿過細胞膜，而非依賴易飽和的載體蛋白。

4.精準定位，優化胃內吸收的時空[8]：傳統觀點認為腸道是多肽吸收的主要場所，但司美格魯肽片的伽馬閃爍成像顯示，片劑在胃內平均85分鐘完全崩解，且脾靜脈（引流胃部）血藥濃度較門靜脈（引流腸道）高3倍。進一步的大鼠免疫組化證實，司美格魯肽通過跨細胞途徑吸收，且SNAC作用可逆，不會造成黏膜損傷。呂曉希教授強調：“胃部吸收的定位優勢規避了腸道復雜環境，是口服成功的關鍵策略之一。”

從實驗室到臨床：穩定性、安全性與普適性的三重驗證

藥代動力學：長效平穩，規避蓄積風險

司美格魯肽片的藥代動力學特征體現了多肽藥物設計的精妙平衡。呂曉希教授指出：“其獨特的長效性源于分子結構與遞送系統的協同作用——C-18脂肪二酸側鏈不僅延長了半衰期，還通過與SNAC的配伍優化了吸收動力學。”口服后1小時即可達到峰濃度（Cmax），4-5周后血藥濃度趨于穩態，絕對生物利用度達0.4%-1.0%[9]。更值得關注的是其分布特性：血漿蛋白結合率超過99%，分布容積約8L，能夠廣泛覆蓋心、腎、肝等關鍵靶器官，確保全身性治療效果。代謝途徑同樣經過精心設計——肽骨架通過蛋白水解酶逐步分解，而C-18脂肪二酸側鏈則通過β-氧化代謝，最終僅3%的原型藥物經腎臟排泄，半衰期長達153-161小時，且無肝腎蓄積證據。“這種‘緩釋但不滯留’的特性，既保證了療效持續性，又規避了傳統長效制劑的毒性風險。”呂曉希教授強調。

特殊人群適應性：無需劑量調整的臨床便利

對于肝腎功能不全患者，司美格魯肽片展現了卓越的臨床普適性。呂曉希教授解釋道：“SNAC的代謝不依賴肝藥酶，且其作用具有可逆性和局部性，這是實現廣泛適應性的核心。”臨床數據顯示，Child-Pugh C級重度肝功能不全患者的藥物濃度-時間曲線下面積（AUC0-24h）90%置信區間為89%-116%，與健康人群無顯著差異；即使是肌酐清除率低至15-29mL/min的重度腎功能不全患者，暴露量差異也小于15%，終末期腎病患者無需調整劑量[10]。在藥物相互作用方面，與二甲雙胍、瑞舒伐他汀聯用時AUC波動小于20%，僅左旋甲狀腺素因胃排空延遲需監測劑量，但無絕對禁忌。“這些數據不僅證明了其安全性，更體現了‘以患者為中心’的研發理念——簡化治療流程，擴大受益人群。”呂曉希教授評價道。

產業價值：多肽藥物研發的范式轉變

司美格魯肽片的成功絕非偶然，而是多肽藥物研發史上的一次偉大革命。呂曉希教授從三大維度剖析其產業意義：“首先是分子設計的革新——C-18脂肪二酸側鏈精準平衡了親脂性與膜滲透性，使其既能與SNAC協同作用，又避免了過度膜結合導致的轉運阻滯；其次是遞送系統的突破，SNAC作為FDA GRAS認證的滲透促進劑，歷經10年安全性驗證，其局部可逆作用機制為口服多肽提供了全新模板；最后是患者依從性的飛躍，每日一次口服替代每周注射，使治療覆蓋率提升3倍，尤其惠及老年與慢性病患者[11]。”呂教授進一步展望，這一突破不僅為2型糖尿病管理樹立新標桿，更開辟了口服胰島素、抗癌肽等大分子藥物的研發路徑。未來，我們有望看到更多“不可成藥”靶點通過類似策略實現臨床轉化。

呂曉希教授總結道：“司美格魯肽片的成功印證了‘轉化醫學’的核心價值——從基礎研究的分子洞察，到臨床需求的精準響應，最終實現產業技術的跨越式進步。這不僅是科學家的勝利，更是全球數億糖尿病患者的福音。”

專家簡介

呂曉希 教授
中國醫學科學院

• 北京協和醫學院藥物研究所分子免疫藥理課題組副研究員，天然藥物活性物質與功能國家重點實驗室成員

• 從事非感染型慢性炎性疾病發病機制研究及創新多肽藥物研發

• 負責多個國家自然科學基金項目及省部級基金項目，承擔多個國家級新藥研發項目

• Immunity

  Nat Commun

  Cancer Cell

  Autophagy

  APSB

  STTT

  等雜志發表SCI論文三十余篇，申請國家專利10項

• 研究工作獲得中華醫學會科技獎三等獎、教育部自然科學獎二等獎、北京市科學技術獎三等獎

參考文獻：

[1] 劉敏, 劉曉琰, 查克熙, et al. 新型降糖藥物對心腎保護機制及安全性的研究進展 [J]. 中西醫結合心腦血管病雜志, 2022, 20(10): 5.
[2] 崔佳樂, 楊艷, 彭雅茗, et al. GLP-1RA在2型糖尿病中的應用進展 [J]. 醫學綜述, 2021, 27(4): 6.
[3] ANDERSEN A, KNOP F K, VILSB?LL T. A Pharmacological and Clinical Overview of Oral Semaglutide for the Treatment of Type 2 Diabetes [J]. Drugs, 2021, 81(9): 1003-30.
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[7] 寧美英, 何湘, 顧忠偉. 陰道內給藥凝膠制劑的研究進展 [J]. 國外醫學(藥學分冊), 2005.
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[9] GRANHALL C, DONSMARK M, BLICHER T M, et al. Safety and Pharmacokinetics of Single and Multiple Ascending Doses of the Novel Oral Human GLP-1 Analogue, Oral Semaglutide, in Healthy Subjects and Subjects with Type 2 Diabetes [J]. Clin Pharmacokinet, 2019, 58(6): 781-91.
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