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司美格魯肽（減重版）不僅在減重方面表現出色，更在降低MACE風險方面展現出獨立于體重降幅的顯著心血管獲益，或有望能使更多CVD患者在當前指南指導的治療基礎上進一步獲益。

近年來，隨著全球超重/肥胖問題的日益嚴重，其對心血管健康的影響也備受關注?！吨袊难芙】蹬c疾病報告2023》明確指出，超重/肥胖會增加心血管疾?。–VD）負擔。根據全球疾病負擔研究（GBD）數據估算，2019年我國歸因于高體質指數（BMI）的CVD死亡人數為54.95萬，年齡標化死亡率為38.64/10萬[1]。在這一嚴峻形勢下，有效管理體重并改善心血管結局，對于減輕疾病負擔顯得尤為關鍵。

目前，生活方式干預、藥物治療和減重代謝手術是治療肥胖癥的常用手段。生活方式干預無疑是干預體重管理的“第一道防線”，但單純生活方式干預減重效果有限，且難以長期堅持。作為體重管理的重要手段的藥物治療，在改善CVD預后方面效果有限?；仡欉^往，國內外已批準的體重管理藥物中，尚無一種能夠同時實現有效減重與顯著改善超重/肥胖患者心血管結局的“雙贏”效果。而減重代謝手術，雖有其獨特的減重優勢，但高昂的費用和術后可能引發的并發癥，使其應用范圍受到諸多限制。由此可見，超重/肥胖的管理領域仍存在諸多未被滿足的臨床需求，亟待突破。

在此背景下，SELECT研究結果的出爐為超重/肥胖合并CVD管理帶來了全新希望。該研究證實了長效胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）司美格魯肽（減重版）能夠降低超重/肥胖且不合并糖尿病的動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）患者的心血管事件風險[2]。SELECT研究的后續分析更是“錦上添花”，進一步證實司美格魯肽（減重版）在合并CVD的超重/肥胖患者中的心血管獲益，獨立于其減重效果，這一發現無疑為超重/肥胖合并CVD管理開辟了全新路徑，有望改寫未來治療格局。

MACE風險降低達20%！司美格魯肽（減重版）為超重/肥胖合并CVD患者心血管健康保駕護航

2023年公布的SELECT研究旨在評價司美格魯肽（減重版）對超重/肥胖合并CVD的非糖尿病患者主要不良心血管事件（MACE）發生風險的影響[2]。研究共納入17604例年齡≥45歲，BMI≥27kg/m2，合并心血管疾?。韧募」Ｋ?、既往卒中或有癥狀的外周動脈疾病）且無糖尿病病史的患者，按1:1隨機分為安慰劑組和司美格魯肽（減重版）組。

研究結果顯示，平均隨訪39.8個月，司美格魯肽（減重版）組患者體重減輕從基線開始，大約在第65周達到最低點。此后，體重減輕效果得以維持。在104周時，司美格魯肽（減重版）組體重平均降幅約9.39%，腰圍平均減少約7.56cm，而安慰劑組分別為0.88%和1.03cm。

在心血管獲益上，與安慰劑相比，司美格魯肽（減重版）組患者的MACE（心血管死亡、非致死性心肌梗死及非致死性卒中）風險顯著降低達20%（HR：0.80；95%CI：0.72~0.90；P<0.001，圖1A）。在確證性次要終點上，與安慰劑組相比，司美格魯肽（減重版）組心血管死亡風險、心衰復合終點事件風險和全因死亡風險分別下降了15%（HR：0.85；95%CI：0.71~1.01；P=0.07）、18%（HR：0.82；95%CI：0.71~0.96）及19%（HR：0.81；95%CI：0.71~0.93，圖1B~D）。

圖1：SELECT研究主要結果[2]

此外，司美格魯肽（減重版）治療耐受性好。在整個隨訪期間，司美格魯肽（減重版）組與安慰劑組在嚴重不良事件發生率上無顯著差異。

MACE風險降低獨立于體重降幅，司美格魯肽（減重版）多重機制保護心血管系統

傳統觀念認為，減重是改善心血管健康的核心要素，藥物干預也大多通過促進減重來間接降低心血管風險。正因如此，GLP-1RA的心血管獲益與減重效果之間的關聯，始終是備受關注的焦點話題。SELECT研究進一步分析揭示了司美格魯肽（減重版）的心血管獲益與減重降幅之間的關系。研究發現，雖然司美格魯肽（減重版）治療確實導致了患者體重的顯著減輕，但心血管獲益并非完全由減重所介導。

具體而言，在SELECT研究中，司美格魯肽（減重版）與安慰劑組MACE曲線在早期就出現了分離，這一時間節點甚至早于減重達到最大降幅的時間。這一結果清晰地表明，MACE風險的降低并非完全由減重效果所介導。2024年歐洲肥胖癥大會（ECO）的一項SELECT后續研究進一步揭示，無論肥胖程度如何，司美格魯肽（減重版）在肥胖合并CVD的患者中均能有效減少MACE風險[3]。

該研究基于SELECT研究數據，采用Cox風險模型分析了首次MACE發生時間與基線體重、體質指數（BMI）、腰圍及腰臀比的關系，以及治療前20周內這些參數的變化。研究結果顯示，與安慰劑組相比，司美格魯肽（減重版）顯著降低MACE，且所有基線體重亞組重的獲益無差異。到第20周時，62%的司美格魯肽（減重版）組患者和10%的安慰劑組患者體重減輕≥5%。進一步分析發現，在體重減輕≥5%和體重減輕<5%或體重增加的患者中，與安慰劑組相比，司美格魯肽（減重版）降低MACE風險的效果一致，分別為33%（HR：0.67；95%CI：0.52~0.87）和15%（HR：0.85；95%CI：0.72~1.00），且兩亞組間無顯著差異（P交互>0.10，圖2）。

圖2：SELECT研究表明司美格魯肽（減重版）治療MACE獲益與體重減輕程度無關[3]

由此可見，在SELECT研究中，無論參與者基線肥胖程度如何，司美格魯肽（減重版）均能顯著降低MACE的發生率，且司美格魯肽（減重版）的這種治療獲益獨立于第20周時減重幅度是否達到5%。這意味著，司美格魯肽（減重版）的心血管獲益并非完全由減重療效所驅動，可能還涉及其他改善心血管結局的機制。

事實上，既往研究已經表明，GLP-1RA類藥物可以通過激活心血管組織中的GLP-1受體，抑制心肌細胞凋亡、減輕炎癥反應、增強抗氧化能力、改善內皮功能等，從而發揮直接保護心血管系統的作用（圖3）[4]。總之，司美格魯肽（減重版）在心血管保護方面展現出了獨特的作用機制，其心血管獲益獨立于減重效果，為超重/肥胖合并CVD患者的治療帶來了新的希望。

圖3：GLP-1的主要心臟代謝作用[4]

小結

SELECT研究為GLP-1RA類藥物在心血管保護方面的應用提供了堅實的科學依據。它證實了司美格魯肽（減重版）在降低心血管事件風險方面的顯著效果，并揭示這種獲益獨立于減重降幅。這一發現不僅挑戰了傳統的減重觀念，還為超重/肥胖患者的心血管管理提供了新的治療選擇。未來，隨著對GLP-1RA類藥物作用機制的深入研究，我們有理由相信，這類藥物將在心血管保護領域發揮更加重要的作用。

專家簡介

孫寧玲
北京大學人民醫院
心血管高血壓領域
二級教授、博士生導師

• 中國醫療保健國際交流促進會 高血壓病學分會 主任委員
  

• 北京醫師協會高血壓專業委員會 主任委員
  

• 中國醫師協會高血壓專業委員會前任 主任委員
  

• 第十屆中華人民共和國家藥典委員，臨床專家
  

• 高血壓達標中心 主任委員
  

• 歐洲心臟病雜志，高血壓?？形陌?主編
  

• 中華高血壓雜志、中華老年心腦血管病雜志 副主編
  

• 歐洲心臟病學會Fellows（FESC），國際高血壓學會Fellows（FISH）
  

• 中國高血壓防治指南（5版指南）主要撰稿專家

參考文獻：

[1]國家心血管病中心,中國心血管健康與疾病報告編寫組,胡盛壽. 中國心血管健康與疾病報告2023概要[J]. 中國循環雜志,2024,39(7):625-660.
[2]Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, et al; SELECT Trial Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. N Engl J Med. 2023 Dec 14;389(24):2221-2232.
[3]Obes Facts (2024) 17 (Suppl. 1)：7–515. P485. Abstract number: GC4.351.
[4]Ussher JR, Drucker DJ. Glucagon-like peptide 1 receptor agonists: cardiovascular benefits and mechanisms of action. Nat Rev Cardiol. 2023 Jul;20(7):463-474.

諾和諾德對本文發布提供了支持

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