胰腺癌仍然是消化系統(tǒng)最致命的惡性腫瘤之一,現(xiàn)有藥物有限,療效亟待提高。這一尚未滿足的臨床需求凸顯了發(fā)現(xiàn)新型高效小分子化合物的緊迫性。

2025 年 5 月 19 日,上海中醫(yī)藥大學(xué)趙慶杰、李亞娟和上海電力大學(xué)李慧玉共同通訊在Advanced Science在線發(fā)表題為“Novel Cyano-Artemisinin Dimer ZQJ29 Targets PARP1 to Induce Ferroptosis in Pancreatic Cancer Treatment”的研究論文。該研究通過對(duì)青蒿素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造,合成了一種新型含氰基青蒿素二聚體衍生物ZQJ29。生物學(xué)評(píng)價(jià)表明,ZQJ29在體內(nèi)外均能有效抑制胰腺癌細(xì)胞的增殖。ZQJ29選擇性靶向PARP1,其結(jié)構(gòu)特征與奧拉帕尼等成熟的PARP1抑制劑相似。值得注意的是,ZQJ29是第一個(gè)報(bào)道的抑制PARP1的青蒿素衍生物。此外,ZQJ29對(duì)PARP1的抑制作用增強(qiáng)了TP53的表達(dá),并抑制了SLC7A11/GPX4通路。該研究首次證明靶向PARP1可誘導(dǎo)胰腺癌的鐵死亡。這些發(fā)現(xiàn)不僅為開發(fā)針對(duì)胰腺癌的療法發(fā)現(xiàn)了有潛力的青蒿素衍生物,也為誘導(dǎo)胰腺癌鐵死亡的治療策略提供了科學(xué)證據(jù)。這項(xiàng)研究為后續(xù)的臨床前研究奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

眾所周知,癌癥是一種臨床危害極大、死亡率極高的疾病。胰腺癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一,近年來發(fā)病率持續(xù)上升。胰腺癌通常診斷晚、轉(zhuǎn)移早、預(yù)后差、復(fù)發(fā)率高,是所有惡性腫瘤中五年生存率最低的腫瘤。因此,手術(shù)切除仍是胰腺癌唯一可能治愈的治療方法,但符合手術(shù)指征的患者較少。以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療仍是胰腺癌的一線臨床治療方案,但靶向性差、毒性大、副作用大、耐藥性等臨床問題依然存在。另一方面,包括細(xì)胞因子治療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑和嵌合抗原受體T細(xì)胞治療在內(nèi)的免疫療法在治療胰腺癌方面療效甚微。鑒于這些挑戰(zhàn),醫(yī)學(xué)界的當(dāng)務(wù)之急是研發(fā)能夠增強(qiáng)抗腫瘤反應(yīng)、改善患者預(yù)后并最終提高生存率的新藥。具有多種化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性的天然產(chǎn)物在藥物研發(fā)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。大量研究已證實(shí)天然產(chǎn)物通過多種分子機(jī)制發(fā)揮抗胰腺癌作用。聚(ADP-核糖)聚合酶 (PARP) 是一類廣泛存在于真核細(xì)胞中的多功能蛋白質(zhì)翻譯后修飾酶,在 DNA 損傷修復(fù)、轉(zhuǎn)錄調(diào)控和細(xì)胞死亡信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮重要作用。PARP1 是 PARP 家族中最主要的成員,承擔(dān)了 PARP 家族 90% 以上的功能。迄今為止,已開發(fā)出多種 PARP-1 抑制劑,其中六種已獲批用于抗癌治療。PARP1 抑制劑已被公認(rèn)為治療吉西他濱耐藥性胰腺癌的關(guān)鍵藥物。新型PARP1抑制劑的發(fā)現(xiàn)或?qū)楝F(xiàn)有PARP1抑制劑耐藥的腫瘤開辟新的治療策略。青蒿素及其衍生物最初因其抗瘧作用而被發(fā)現(xiàn),并被廣泛報(bào)道具有多種藥理活性,例如抗腫瘤、調(diào)節(jié)代謝、抗心臟纖維化以及治療多囊卵巢綜合征。大量的臨床前證據(jù)支持青蒿素衍生物的抗癌特性,其通過多種分子機(jī)制發(fā)揮作用,包括誘導(dǎo)活性氧、抑制細(xì)胞周期進(jìn)程以及啟動(dòng)癌細(xì)胞凋亡和鐵死亡。為了闡明其藥理機(jī)制,我們近期的研究重點(diǎn)是青蒿素類似物的結(jié)構(gòu)修飾以及鑒定具有優(yōu)異理化性質(zhì)和治療功效的衍生物。青蒿素及其衍生物雖然具有開發(fā)成新型抗腫瘤藥物的潛力,但其確切作用機(jī)制尚待闡明,且青蒿素對(duì)腫瘤細(xì)胞的特異性細(xì)胞毒性尚不完全清楚。ZQJ29(方案1)是一種氰基取代的青蒿素二聚體衍生物,由青蒿素結(jié)構(gòu)修飾合成。抗腫瘤活性評(píng)估表明其對(duì)胰腺癌具有特異性。隨后,我們通過蛋白質(zhì)組學(xué)分析和功能分析進(jìn)一步探究其作用機(jī)制,闡明了ZQJ29抗胰腺癌的藥理機(jī)制。結(jié)果表明,ZQJ29能夠抑制PARP1活性,從而引發(fā)胰腺癌細(xì)胞的鐵死亡,并在體內(nèi)外均表現(xiàn)出顯著的抗胰腺癌活性。

方案 1(圖源自Advanced Science)
參考消息:https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202501935