撰文| Qi

強迫癥（ Obsessive-Compulsive Disorder, OCD ）是一種常見的精神障礙，全球約 1%-3% 的人口受其影響。患者會經歷反復出現的強迫思維和強迫行為，嚴重影響生活質量，甚至增加自殺風險。盡管環境因素（如壓力或創傷）可能誘發 OCD ，但研究表明，遺傳因素在其發病機制中扮演重要角色。過去的研究發現， OCD 的遺傳率在 27%-65% 之間，但具體的遺傳機制尚不明確【1, 2】。早期的全基因組關聯研究（ GWAS ）樣本量有限，僅能識別少數顯著關聯的基因位點。隨著基因測序技術的進步和大規模生物數據庫的建立，現在能更全面地探索 OCD 的遺傳基礎。

近日，來自德國慕尼黑大學的ManuelMattheisen團隊在Nature Genetics雜志上發表了一篇題為Genome-wide analyses identify 30 loci associated with obsessive–compulsive disorder的文章，他們通過對53660名OCD患者和2044417名健康對照者的基因組數據進行分析，成功鑒定出30個與OCD顯著相關的基因位點，并揭示了其潛在的生物學機制。

該團隊 整合了全球 28 個歐洲血統的 OCD 研究隊列，病例的確定在不同隊列中有所不同， 比如 由臨床環境中的醫療保健專業人員確定（ 18 個隊列， n= 9089 例）， 或 從健康記錄或生物 數據庫 中確定（ 7 個隊列， n= 9138 例） 等。 所有數據經過嚴格的質量控制，確保基因型準確性和人群同質性。 該 研究采用逆方差加權薈萃分析（ METAL ）和連鎖不平衡評分回歸（ LDSC ）等方法，以識別 OCD 相關的遺傳變異。 結果共鑒定出 30 個獨立的基因位點，其中 rs78587207 （ chr11q21 ） 是最顯著的位點，與神經質和抑郁癥狀相關，編碼細胞黏附分子的 CTNND1 基因 的表達 下調與 OCD 風險增加相關，主要組織相容性復合體的多個基因與 OCD 相關，提示免疫系統可能參與 OCD 的發病機制。

通過多組學整合分析， 該團隊還發現 WDR6 和 DALRD3 在神經發育中起關鍵作用，可能與 OCD 的病理機制相關。 CTNND1 的蛋白質表達在 OCD 患者的前額葉皮層中顯著降低，影響神經元連接， 而 多巴胺能神經元（尤其是 D1/D2 受體 神經元）的異常活動可能驅動 OCD 的強迫行為。 此外，該團隊還進行了 跨表型遺傳分析，發現 OCD 與多種精神疾病共享遺傳風險， 比如與 焦慮癥、抑郁癥、厭食癥 的發生存在顯著的遺傳相關性，但與 炎癥性腸病（如克羅恩病） 存在負相關。

綜上， 這項 工作 系統性地揭示了 30 個 OCD 關鍵風險位點及其潛在的生物學機制， 有助于幫助臨床 基于遺傳風險評分（ PRS ）預測個體化治療反應，也為開發新型療法鋪平了道路。

https://doi.org/10.1038/s41588-025-02189-z

制版人：十一

參考文獻

1. Pauls , D. L. The genetics of obsessive compulsive disorder: a review of the evidence.Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet.148, 133 – 139 (2008).

2. van Grootheest , D. S., Cath, D. C., Beekman, A. T. & Boomsma , D. I. Twin studies on obsessive – compulsive disorder: a review.Twin Res. Hum. Genet. 8, 450 – 458 (2005).

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