“借酒消愁愁更愁”，這句古話在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中找到了新的科學(xué)詮釋。 酒精使用障礙 ( Alcohol Use Disorder, AUD ) 常與 抑郁癥 相伴而生，患者試圖通過(guò)飲酒緩解情緒，卻往往陷入更深的抑郁泥潭，治療難度也隨之增加。究竟是什么讓“戒酒消愁”變得“愁更愁”？

近日，廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院張杰教授、冷歷歌教授聯(lián)合 上海交通大學(xué)袁逖飛教授在 Molecular Psychiatry 雜志上發(fā)表題為A neural substrate of comorbid depressive symptoms in alcohol use的研究論文，發(fā)現(xiàn)杏仁核中的Menin信號(hào)通過(guò)調(diào)控γ-氨基丁酸( GABA )轉(zhuǎn)運(yùn)體( GAT1 )表達(dá)，影響大腦的情感調(diào)控機(jī)制，揭示了AUD與抑郁癥共病的內(nèi)在的神經(jīng)機(jī)制，并提出Menin-GAT1通路作為潛在治療靶點(diǎn)，為患者擺脫“越喝越愁”的困境帶來(lái)曙光。

研究團(tuán)隊(duì)利用 C57BL/6J 小鼠的雙瓶選擇飲酒模型，模擬人類飲酒行為，發(fā)現(xiàn)高酒精偏好小鼠表現(xiàn)出明顯的抑郁樣行為。更令人關(guān)注的是，這些小鼠的杏仁核中 Menin 蛋白和 mRNA 水平顯著下降， 提示 Menin 可能與 AUD 共病抑郁癥密切相關(guān)。

為了深入探究 Menin 的作用，研究團(tuán)隊(duì)采用病毒敲低技術(shù)，特異性下調(diào)杏仁核基底外 側(cè)核 (BLA) 中間神經(jīng)元和興奮性神經(jīng)元中的 Menin 表達(dá)。結(jié)果顯示， 中間神經(jīng)元 Menin 表達(dá)的降低導(dǎo)致小鼠酒精偏好增加，并伴隨著顯著的抑郁樣行為。 而興奮性神經(jīng)元 Menin 敲低則未見(jiàn)類似效應(yīng)。

機(jī)制研究進(jìn)一步揭示， Menin 通過(guò)直接結(jié)合 GAT1 （ Slc6a1 ）基因的啟動(dòng)子區(qū)域，促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄活性，從而增強(qiáng) GABA 清除能力。 當(dāng) Menin 缺失導(dǎo)致 GAT1 表達(dá)下降，進(jìn)而引起 GABA 能抑制增強(qiáng)，使小鼠更容易陷入酒精依賴和抑郁情緒。相反，過(guò)表達(dá) Menin 或 GAT1 可有效逆轉(zhuǎn)這些效應(yīng)。此外，研究團(tuán)隊(duì) 還在人群中篩選到了 MEN1 基因的一個(gè)突變 (G503D) , 攜帶該基因位點(diǎn)突變的人群更易罹患抑郁癥。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證實(shí) 攜帶 該基因位點(diǎn)突變 的小鼠表現(xiàn)出更高的酒精偏好和抑郁樣行為，而恢復(fù) BLA 中間神經(jīng)元的 GAT1 表達(dá)可有效緩解這些癥狀。 這個(gè)發(fā)現(xiàn)暗示酒精成癮可能具有遺傳的可能性。

這項(xiàng)研究不僅揭示了“戒酒消愁愁更愁”的神經(jīng)機(jī)制，還為治療 AUD 與抑郁癥共病提供了新方向。 Menin-GAT1 通路的激活能夠有效降低酒精偏好和抑郁癥狀，提示其作為潛在治療靶點(diǎn)的巨大潛力。這些發(fā)現(xiàn)為開(kāi)發(fā)針對(duì) AUD 和抑郁癥共病的精準(zhǔn)治療策略奠定了基礎(chǔ)，同時(shí)也提醒公眾，長(zhǎng)期過(guò)量飲酒可能加劇情緒問(wèn)題，需謹(jǐn)慎對(duì)待“以酒澆愁”的行為。

Menin-GAT1通路調(diào)控酒精成癮導(dǎo)致抑郁的機(jī)制

廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所張杰教授、上海交通大學(xué)袁逖飛教授以及廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所冷歷歌教授為本論文的通訊作者。 博士生陳貞磊、已畢業(yè)的碩士生楊尚臣以及 冷歷歌教授為本論文的 共同 第一作者 。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41380-025-03061-6

制版人：十一

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