HER2陽性轉移性乳腺癌一線治療領域取得新突破： DESTINY-BREAST（DB）09 Ⅲ期臨床研究證實，德曲妥珠單抗（T-DXd）聯合帕妥珠單抗方案較一線標準治療THP方案（紫杉類+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗）在無進展生存期（PFS）方面取得了具有高度統計學意義且臨床意義重大的改善[1]。

DB09的詳細研究數據將于2025年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會全球首發。據此，醫脈通特邀DB09研究參與者、湖南省腫瘤醫院歐陽取長教授深度解讀T-DXd的療效進階路徑，剖析DB09研究的設計亮點與科學價值，并前瞻性探討T-DXd經治患者診療策略與早期治療的探索方向。

療效躍遷：

從后線到前線的循證醫學進階之路

醫脈通：從DB01到DB03研究，T-DXd已確立HER2陽性晚期乳腺癌二線治療新標準，DB07研究亦初步展現T-DXd±帕妥珠單抗晚期一線治療的潛力。請結合研究數據，談談T-DXd治療線數前移的科學依據？

歐陽取長教授

湖南省腫瘤醫院

從后線到前線，療效隨治療線數前移明顯提升

作為具備高活性載藥DXd、高藥物抗體比(DAR≈8)和高效抗腫瘤旁觀者效應的抗體藥物偶聯藥物（ADC）藥物，T-DXd近年來在HER2陽性晚期乳腺癌治療領域不斷探索，取得了令人矚目的成果[2-7]。

隨著T-DXd在HER2陽性乳腺癌中治療線數的前移，其PFS數據呈現明顯延長，從DB01研究（既往中位六線）的16.4個月，到DB02研究（三線）的17.8個月，再到DB03研究（二線）的28.8個月[2-4]。

完全緩解（CR）率亦逐線提升，DB01、DB02、DB03研究的CR率分別為7.1%、14%和21%，即接受T-DXd二線治療的患者中，約每5例患者就有一例達到CR[3-5]。DB01、02、03研究匯總分析提示，達到CR或部分緩解（PR）的患者，其中位PFS和中位總生存期（OS）長于疾病穩定/疾病進展（SD/PD）的患者[6]。

在安全性方面，T-DXd顯示出總體可管理、可耐受的安全性特征，其中也包括臨床中需要關注的間質性肺病（ILD）[2-4，7]。相關研究提示，在科學、規范的管理下，DB03研究中4-5級ILD發生率為0，3級發生率控制在1%以內[7]。這也證實規范管理可降低嚴重ILD的發生風險，提升T-DXd治療安全性。

一線潛力突出，為Ⅲ期研究開展奠定基礎

此外，Ⅰb/Ⅱ期DB07研究進一步探索了T-DXd在HER2陽性晚期乳腺癌一線治療中的療效及其最佳聯合方案。目前已公布的T-DXd單藥及聯合帕妥珠單抗隊列的劑量擴展中期分析結果提示，T-DXd單藥治療的客觀緩解率（ORR）為76%，聯合帕妥珠單抗后提升至84%[8]。單藥組12個月PFS率為80.8%，聯合組高達89.4%[8]。

亞組分析顯示，在不同激素受體狀態（HR）、新發轉移或早期疾病進展的患者中，均觀察到T-DXd±帕妥珠單抗的一致抗腫瘤療效：HR陽性患者T-DXd單藥組ORR為76.6%，聯合組顯著提高至88.2%；HR陰性患者兩種方案均顯示穩定療效，ORR均為75.0%；新發轉移患者T-DXd單藥組ORR為79.2%，聯合組進一步達到86.7%；早期疾病進展患者T-DXd單藥組ORR為70.4%，聯合組提升至80.0%。且進一步的探索性分析結果顯示，無論基線腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）水平如何，T-DXd 均表現出顯著的抗腫瘤活性[8]。

這些數據表明，T-DXd聯合帕妥珠單抗具有良好的一線治療潛力，也為Ⅲ期高級別循證研究的開展提供了充分的科學基礎。

直面標準：

DB09研究Ⅲ期頭對頭設計與臨床價值

醫脈通：DB09是T-DXd在HER2陽性晚期乳腺癌一線治療中的首個Ⅲ期臨床研究，作為 DB09研究的參與者，請解讀其研究設計特點及您對研究結果的預期？

歐陽取長教授

湖南省腫瘤醫院

DB09研究背景與研究設計

基于DB01、DB02、DB03和DB07研究奠定的基礎，在更大型研究中探索T-DXd一線治療療效勢在必行。當前HER2陽性轉移性乳腺癌一線國際標準治療為THP方案（紫杉類+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗），DB09研究以THP方案為對照組，頭對頭比較了T-DXd±帕妥珠單抗與一線標準治療THP的療效和安全性。該研究也是首個對比T-DXd±帕妥珠單抗和一線標準治療THP方案的Ⅲ期臨床研究，具有重大的臨床意義[9]。

DB09研究在全球284個研究中心共招募了1157例患者，按照1:1:1隨機分為三組：T-DXd+安慰劑組、T-DXd+帕妥珠單抗組和THP組。分層因素包括既往治療狀態（新發轉移 vs 早期進展）、HR狀態及PIK3CA突變狀態。主要終點為盲態獨立中心評估（BICR）的PFS，次要終點涵蓋研究者評估的PFS、OS、ORR、緩解持續時間及安全性等多維度指標[9]。

DB09研究參與體驗與結果展望

湖南省腫瘤醫院乳腺內科作為DB09在中國的研究中心之一，我們非常榮幸可為其貢獻中國力量。從參與DB09研究的體驗來看，該研究入組速度非常快，在我們中心入組的患者中，也觀察到了患者ORR和PFS大幅改善。這提示T-DXd可能突破現有標準治療的局限，為HER2陽性晚期乳腺癌患者帶來一線治療新選擇。

據悉DB09研究已取得陽性結果，與THP相比，T-DXd聯合帕妥珠單抗作為HER2陽性轉移性乳腺癌患者的一線治療方案，可為患者帶來具有高度統計學意義且臨床意義重大的PFS改善[1]。

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并且在所有預先設定的患者亞組中，接受T-DXd聯合帕妥珠單抗治療的患者均獲得PFS改善。雖然在此次中期分析時，OS數據尚未成熟，但與THP組相比，T-DXd+帕妥珠單抗組已經顯示出OS獲益趨勢。因此，我們非常期待2025年ASCO大會上DB09研究詳細數據的公布，尤其是亞組分析數據及安全性數據。

此外，對比T-DXd單藥與THP方案的第二組仍處于盲態，將繼續進行直至完成最終的PFS分析。臨床對此也十分期待，希望未來DB09研究可為臨床決策提供更加全面循證證據。

未來展望：

從晚期格局重塑到早期治療探索的全程管理布局

醫脈通：DB09研究結果可能帶來哪些臨床變革？T-DXd在HER2陽性乳腺癌領域的未來研究方向如何？

歐陽取長教授

湖南省腫瘤醫院

DB09研究將有望為HER2陽性晚期乳腺癌治療格局帶來變革

T-DXd作為新一代抗HER2 ADC，在HER2陽性晚期乳腺癌的治療中展現出獨特的優勢。基于DB03研究，T-DXd已成為HER2陽性晚期乳腺癌二線治療的標準推薦。作為將治療線數再次前移的DB09研究，其研究設計自公布以來，備受乳腺癌領域學者關注。雖然目前DB09研究中T-DXd聯合帕妥珠單抗的具體療效數據尚未公布，但其已獲得積極結果，說明T-DXd聯合帕妥珠單抗將有望成為一線治療新標準。同時DB09研究也有很大可能推動T-DXd在晚期一線治療中適應證的獲批以及乳腺癌相關診療指南的更新，從而再次改寫HER2陽性晚期乳腺癌的治療格局。

未來需進一步探索T-DXd經治患者的后續治療選擇

盡管T-DXd在延長PFS方面表現優異，但對于晚期乳腺癌患者來說，隨著治療時間的延長，治療耐藥和疾病進展不可避免。現如今T-DXd已廣泛應用于臨床實踐，未來也將有望基于DB09研究用于一線治療。基于此，關于T-DXd耐藥機制以及經治患者的后續治療選擇的探索，是目前乳腺癌領域的研究熱點之一。

如T-DXd等ADC的耐藥機制主要涉及藥物識別、遞送及載藥釋放等環節，這與傳統抗HER2單抗或酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的耐藥機制存在差異，因此也存在序貫用藥的可能性。此外由于ADC耐藥機制涉及不同環節，因此對于部分耐藥患者來說，序貫使用不同載藥的ADC藥物也可能是一種有效的應對策略。

DB03研究的探索性分析也為T-DXd經治患者的治療選擇提供了重要參考。DB03研究中，T-DXd組患者在停止研究治療后，69.6%接受了包括曲妥珠單抗、恩美曲妥珠單抗（T-DM1）和TKI在內的全身抗腫瘤治療，其中位從隨機至第二次進展的時間（PFS2）達到45.2個月，優于對照組的23.1個月[10]。這為T-DXd經治患者的后續治療提供了重要參考。

此外，DB09研究的次要終點中也包括PFS2分析，因此我們也很期待DB09研究中PFS2數據的公布，以進一步指導未來T-DXd聯合帕妥珠單抗經治患者的后續治療選擇。

T-DXd已開啟早期治療新征程

T-DXd向早期治療的拓展已開啟新征程，比如Ⅲ期DB05研究頭對頭比較了T-DXd與T-DM1在HER2陽性乳腺癌輔助強化治療中的療效和安全性；DB11研究則是聚焦新輔助治療，探索了T-DXd單藥或序貫THP方案，對比劑量密集型多柔吡星和環磷酰胺序貫THP方案（ddAC-THP）的療效與安全性。若這些研究取得陽性結果，將進一步推動T-DXd的治療關口前移，通過早期高效控制疾病，進一步降低復發風險，構建從早期到晚期的全程管理體系。

結語

T-DXd憑借其獨特的作用機制與循證醫學證據的積累，正逐步實現從HER2陽性晚期乳腺癌的后線治療到一線治療甚至是（新）輔助治療的戰略升級。作為首個評估T-DXd用于HER2陽性晚期乳腺癌一線治療的Ⅲ期臨床研究，DB09研究數據的公布或將引領HER2陽性晚期乳腺癌邁入一線ADC時代。與此同時，T-DXd在早期乳腺癌治療領域探索的同步推進，也預示著HER2陽性乳腺癌的治療將進入精準化、全程化的新階段。期待2025年ASCO公布的DB09研究詳細數據，可為HER2陽性晚期乳腺癌帶來治療新變革，并為更多患者帶來長生存新希望。

專家簡介

- 歐陽取長教授 -

• 湖南省腫瘤醫院乳腺內科主任，主任醫師，醫學博士

• 中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌專家委員會常務委員

• 中國抗癌協會乳腺癌專業委員會常務委員

• 中國醫師協會腫瘤專業委員會乳腺癌學組常務委員

• 國家抗腫瘤藥物臨床應用監測專家委員會委員

• 國家腫瘤質控中心乳腺癌專家委員會委員

• 湖南省醫學會腫瘤內科學專業委員會主任委員兼乳腺癌學組組長

• 湖南省婦幼保健與優生優育協會婦科與乳腺腫瘤防治專業委員會主任委員

• 《中華腫瘤雜志》通訊編委

• Journal of Clinical Oncology中文版編委

• 《腫瘤藥學》副主編

ASCO大會

精彩資訊

參考文獻：

1.https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2025/enhertu-combination-improved-pfs-in-1l-her-positive-mbc.html

2.Modi S, Saura C, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2020 Feb 13;382(7):610-621.

3.André F, Hee Park Y, Kim SB, et al. Trastuzumab deruxtecan versus treatment of physician's choice in patients with HER2-positive metastatic breast cancer (DESTINY-Breast02): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2023;401(10390):1773-1785.

4.Hurvitz SA, Hegg R, Chung WP, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2023;401(10371):105-117.

5.Saura C, Modi S, Krop I, et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated survival results from a phase II trial (DESTINY-Breast01). Ann Oncol. 2024 Mar;35(3):302-307.

6.Cristina Saura, Javier Cortés, Shanu Modi, et al. Pooled analysis by best confirmed response to trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC) from DESTINY-Breast-01, -02, and -03. 2024 ASCO. Abstract 1023.

7.張劍,韓茜,徐菲,等. 德曲妥珠單抗所致間質性肺病全程管理策略. 中國癌癥雜志,2024,34(12):1067-1079.

8.André F，Giulia Fabbri，Robert McEwen, et al. Trastuzumab deruxtecan± pertuzumab in previously untreated HER2+ metastatic breast cancer: clinical efficacy and exploratory subgroup analyses in DESTINY-Breast07. ESMO TAT 2025. Oral Abstract 7O.

9.https://clinicaltrials.gov/study/NCT04784715?term=NCT04784715&rank=1

10.Cortés J, Hurvitz SA, Im SA, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in HER2-positive metastatic breast cancer: long-term survival analysis of the DESTINY-Breast03 trial.Nat Med. 2024;30(8):2208-2215.

撰寫：Tessie

審校：River

排版：Aurora

執行：Faline

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