編者按：杜氏肌營養不良癥（DMD）是一種致命的罕見肌肉萎縮疾病。患者抗肌萎縮蛋白（dystrophin）的基因發生變異，導致肌肉逐漸無力萎縮，最終預期壽命很少超過40歲。近期，由昆士蘭大學領導的研究團隊報告了一種潛在的新型小分子PK007，其可在DMD進展早期用于保護肌肉，避免肌肉壞死。根據團隊發表在《骨骼肌》（

Skeletal Muscle

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作為一種X染色體隱性遺傳疾病，DMD主要影響男性，全球范圍內大約每3500-5000名男性新生兒中就有1名DMD患兒。這些男孩大多在2~8歲就開始出現肌肉壞死，通常先受到影響的是腓腸肌、脛骨前肌和趾長伸肌等下肢肌肉，造成步態不穩、行走困難，到10~12歲左右需要依賴輪椅，最終發展至行走能力喪失，甚至出現呼吸困難和心力衰竭。

自2016年以來，這種曾無藥可醫的疾病先后迎來了8款獲美國FDA批準的療法，其中5款創新療法針對DMD疾病的根本原因——抗肌萎縮蛋白的缺失。在這些進展的鼓舞下，科學界與產業界正繼續加大投入，開發具有不同作用機制的DMD療法，以更好地造福病患。

在DMD的早期發展階段，也就是肌肉開始壞死時，疾病會觸發復雜的免疫炎癥反應。其中，促炎因子前列腺素D2（PGD2）水平升高又會進一步加重肌肉損傷。臨床上經典的治療方法是使用糖皮質激素來減輕炎癥，但長期使用糖皮質激素治療的不良反應也很明顯。

而這項研究的主角——新型化合物PK007是一種靶向造血前列腺素D合酶（HPGDS）的特異性抑制劑。由于HPGDS的主要作用是在外周組織中催化PGD2的生成，抑制該酶可以減少PGD2的產生，從而有助于減少肌壞死相關炎癥。不僅如此，其他有益的抗炎性前列腺素還得到了保留，避免產生糖皮質激素的廣泛免疫抑制和不良反應。

論文詳細描述了PK007的體外效力和在雄性小鼠體內的藥代動力學特征，表明PK007具有高效力（17.23 ± 12 nM）、長半衰期（3.0 ± 0.3 h）和良好的口服生物利用度（81%）。

接下來，為了檢驗PK007的治療效果，研究團隊使用3周齡的DMD模型小鼠（mdx小鼠）進行測試。這種動物模型的初始發病機制和生理學特性與人類十分相似，其3周齡相當于DMD患兒在4~6歲時的急性發作期，即后肢肌肉開始受到嚴重影響。

▲經過10天的治療，小鼠脛骨前肌（TA）、腓腸肌（GA）、趾長伸肌（EDL）等多處肌肉的肌壞死面積顯著下降。（圖片來源：參考資料[1]）

實驗中，mdx小鼠經過10天的口服用藥，相比對照組，血清PGD2水平降低33.36%。在腓腸肌等最早開始出現營養不良的肌肉組織中，巨噬細胞浸潤面積減少，多種促炎細胞因子（如TNF-α）的表達顯著降低，這說明PK007能夠通過阻斷PGD2顯著減輕肌肉壞死相關的炎癥反應。與此同時，小鼠在10天治療期間的肌肉握力和身體活動能力都獲得了近70%的提升。此外，研究人員檢查了小鼠的后肢、橫隔膜、舌等多處肌肉，肌壞死總面積顯著減少。

論文總結道：“PK007作為HPDGS抑制劑，特異性抑制PGD2并減少炎癥，其結果為推進這類抑制劑作為DMD的可行療法奠定了堅實基礎。這種方法可以避免肌肉因營養不良而壞死，減輕疾病的嚴重程度，從而改善患者結局和生活質量。”

參考資料：

[1] Sai Yarlagadda et al., Pharmacology and macrophage modulation of HPGDS inhibitor PK007 demonstrate reduced disease severity in DMD-affected muscles of the mdx mouse model.

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[2] Sai Yarlagadda et al., Hematopoietic Prostaglandin D Synthase Inhibitor PK007 Decreases Muscle Necrosis in DMD mdx Model Mice.

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