自1983年HIV病毒發現以來，艾滋病一直是全球最嚴峻的公共衛生挑戰之一。HIV-1病毒擁有極高的變異率和耐藥性，使得新型抗病毒策略的開發舉步維艱。作為其主要結構蛋白，Gag多聚蛋白不僅構成了病毒顆粒的骨架，還驅動病毒從組裝到成熟的關鍵結構轉變過程，是理解病毒生命周期并尋找干預靶點的關鍵。

令人意外的是，科學家發現即使缺乏一種被視為“理所當然”的內部結構，HIV-1病毒顆粒仍然可以保持高水平的感染能力。這一反直覺的研究結果近日由英國牛津大學等機構的研究團隊發表在《Science Advances》上。新發現挑戰了HIV-1結構成熟與感染性之間的既有觀點，為理解病毒生命周期提供了新的視角，并有望幫助科研人員避免在相關方向投入不必要的資源。

HIV-1的Gag多聚蛋白在病毒裝配中發揮關鍵作用，其N端的MA結構域錨定于質膜內側，并協助Env蛋白的募集與包膜。在未成熟病毒中，MA三聚體在膜下形成松散的六邊形晶格，Gag中段的CA結構域則以六聚對稱方式組裝成晶格。隨著病毒蛋白酶介導Gag多肽鏈的切割，病毒顆粒進入成熟階段：CA重排為穩定的錐形衣殼（capsid core），MA層則變為更規則的六邊形晶格，中心孔徑顯著收縮。

CA結構重排是病毒生命周期中的關鍵事件，其機制已被冷凍電鏡等手段深入解析，靶向CA裝配動力學的小分子藥物lenacapavir已進入臨床，并被《Science》評為2024年度突破進展1。相比之下，MA晶格的成熟重排直到近年才逐步被揭示：2021年研究首次解析了MA構象重排2，2025年進一步發現HIV-1 Gag中保守的SP2肽段可觸發該過程3。這些研究引出一個關鍵問題：MA晶格的重排是否如CA一樣，是感染所必需？

為檢驗上述假設，研究團隊研究采用冷凍電子斷層成像（cryo-ET）技術，結合子斷層平均、膜對齊密度剖面分析、分子動力學模擬和突變功能驗證等手段，系統比較了野生型與MA突變體在成熟過程中的結構差異。結果表明，即使缺乏有序成熟的MA晶格，病毒顆粒仍可保持高水平的感染能力，規則MA晶格并非感染所必需的結構基礎。

團隊選取了一個特殊的HIV-1 MA三突變體L20K/E73K/A82T作為研究模型。此前已有研究表明，單點突變L20K位于MA高度保守的膜結合堿性區（HBR），可增強Gag與膜的結合卻降低病毒感染性；該三突變體是在L20K基礎上獲得的補償性突變，在保留L20K突變增強膜結合特性的同時，恢復了病毒感染性。有趣的是，L20K/E73K/A82T突變體的MA還表現出不同于野生型的生化性質：例如，經去垢劑處理后，其MA蛋白仍沉淀于病毒核心復合物中（相比之下野生型MA在相同條件下已被溶解），提示其MA–MA相互作用更為穩定。

Fig. Comparison of immature WT and L20K/E73K/A82T MA mutant.

在推測該突變可能影響MA晶格結構成熟后，研究人員通過cryo-ET和密度剖面分析，對比分析了野生型與L20K/E73K/A82T突變病毒樣顆粒（VLP）在未成熟和成熟狀態下MA層的結構與密度變化，捕捉到三突變體缺失規則六邊形晶格的關鍵差異。值得注意的是，MA單突變體L20K在成熟狀態下仍能形成與野生型相當的MA晶格結構，進一步表明晶格丟失是三突變體特有的結構現象。同時借助全原子分子動力學模擬（MD）對MA晶格三聚體界面的相互作用網絡及穩定性進行計算分析，發現MA三突變體破壞關鍵鹽橋導致MA晶格結構松散易解體。

進一步地，研究團隊構建了一系列位于MA三聚體界面的點突變（如R19A、R19L、E41A、E51A等），通過單周期感染實驗和多周期增殖曲線評估這些突變對病毒感染力和復制能力的影響，發現MA界面突變普遍不影響病毒感染性。MD模擬進一步顯示這些突變同樣會在不同程度上削弱成熟MA晶格的穩定性。盡管這些單點突變對MA晶格穩定性的影響程度不及三突變體L20K/E73K/A82T，但它們均未造成病毒感染性的明顯缺陷。這一系列證據進一步佐證：對于HIV-1病毒而言，形成規則有序的成熟MA晶格并非獲得感染性所不可或缺的條件。

該研究修正了HIV-1結構成熟與感染性之間的關系模型，為理解病毒裝配與膜互作機制提供了新的啟示。盡管MA晶格的重排過程與CA類似，但其有序結構并非病毒感染的必要條件。這一發現提示：MA晶格界面作為藥物靶點的成藥性可能有限，未來研究應更多關注MA結構的多樣性及其潛在替代機制。

本文第一作者為陳龍（英國牛津大學，Oxford）、Yuta Hikichi（美國國立衛生研究院，NIH）和Juan S. Rey（美國特拉華大學，UDel）；通訊作者為章佩君（Oxford）、Eric O. Freed（NIH）和Juan R. Perilla（Udel）。陳龍博士畢業于清華大學自動化系，現為牛津大學博士后，研究興趣為融合多模態原位成像與時空建模，探索病毒生命周期中的結構動力學與調控機制；以（共同）第一作者或共同通訊作者身份在Science Advances、Light: Science & Applications、IEEE TMI、CSBJ等期刊發表多篇論文。

1. https://www.science.org/content/article/breakthrough-2024

2. Qu, Kun, et al. "Maturation of the matrix and viral membrane of HIV-1." Science 373.6555 (2021): 700-704.

3. Stacey, James CV, et al. "The conserved HIV-1 spacer peptide 2 triggers matrix lattice maturation." Nature (2025): 1-7.