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撰文：Dr.韋

本文審核專家：江蘇大學附屬醫院 李晶教授

近期，全國多地出現新冠病毒感染流行趨勢，身邊咽痛、咳嗽的人越來越多的了起來。

中國疾控中心發布的數據顯示，從3月31日到5月4日，全國門急診流感樣病例里，新冠陽性率從7.5%漲到16.2%，住院病例陽性率也從3.3%爬到6.3%（數據來自央視網）。

呼吸道疾病，如感冒、流感、新冠肺炎等，一直是全球范圍內的常見病和多發病。它們不僅影響患者的生活質量，嚴重時還可能危及生命。

特別是在病毒流行季節，呼吸道疾病的發病率會顯著上升，給醫療系統帶來巨大壓力。

呼吸道病毒感染：

帶來的不只是咳嗽、咽痛，還有細胞損傷和炎癥反應

研究發現[1]，流感（諸如甲流）等病毒侵入人體后迅速復制，導致細胞損傷和炎癥反應，引發發熱、咳嗽、喉嚨痛、肌肉或關節疼痛及極度疲勞等典型癥狀

以往的經驗告訴我們，新冠感染不僅會在急性期帶來諸多不適，還可能對肺部等器官造成長期影響，部分患者在 “陽康” 后仍存在咳嗽、呼吸急促等問題，嚴重的甚至發展為肺纖維化。

研究還發現，許多新冠陽康的患者都尚未恢復到新冠前的健康基線水平。2023年1月中旬，美國科研團隊在《自然》子刊（Nature Reviews Microbiology） 發布了篇與長新冠相關的研究綜述[2]，研究顯示，長新冠是一種多系統疾病，包括慢性疲勞綜合征、自主神經障礙，對多器官系統的影響以及血管和凝血異常。

超1億國人正面臨"呼吸危機"？呼吸道炎癥，需警惕！

除了呼吸道 病毒感染帶來的肺部健康問題， 長期暴露于香煙煙霧、空氣污染等有害物質也會引發肺部慢性炎癥、氧化應激和細胞凋亡，最終導致肺功能不可逆的損傷。

當下，肺健康危機遠超想象。春雨醫生發布的《2024國民肺健康白皮書》中揭示了一組令人警醒的數據：

咨詢肺部疾病的關鍵詞中，咳嗽、咳喘、肺結節連續三年位居前三，且搜索量持續攀升。

這意味著，越來越多的人正被肺部問題困擾，而肺健康危機遠比我們想象中更嚴峻。據央視新聞數據顯示，目前我國有1.5億肺結節高危人群，每年新發現或者新診出肺結節達到1000萬—2000萬。

氣道慢性炎癥性疾病是一類由感染或變態反應引起的長期持續的呼吸系統疾病，被WHO 列入四大慢病之一，是全球第三大致死原因。主要包括慢性阻塞性肺疾病（COPD）、哮喘、支氣管擴張、慢性支氣管炎等，“咳”“痰”“喘”是它們的主要癥狀表現，嚴重的還會出現呼吸衰竭，心臟疾病等并發癥。

干細胞外泌體修復呼吸道損傷的多重效用

干細胞外泌體是干細胞分泌的一種微小囊泡，它們攜帶著豐富的生物活性分子，如蛋白質、脂質和核酸等。這些分子在細胞間通訊中發揮著重要作用，能夠調節細胞功能、促進組織修復和再生。

圖片引用自文獻3

在呼吸系統疾病中，干細胞外泌體發揮作用的機制是多方面的[3]。

干細胞外泌體修復呼吸道損傷的機制

首先，在抗炎方面，外泌體中的某些蛋白質和RNA可以調節炎癥細胞的活性，抑制炎癥因子的釋放，從而減輕肺部炎癥反應。例如，它可以抑制巨噬細胞過度釋放腫瘤壞死因子 - α（TNF - α）等炎癥因子。

其次，在促進細胞修復方面，外泌體攜帶的生長因子等物質能夠刺激肺部受損細胞的增殖和分化，有助于修復受損的肺泡上皮細胞和支氣管上皮細胞。

再者，在免疫調節上，外泌體可以調節免疫系統的平衡，避免免疫系統對自身組織的過度攻擊，在一些自身免疫性呼吸系統疾病的治療中有著潛在的應用價值。

干細胞外泌體已被證明在以下幾種呼吸系統疾病存在改善作用：

干細胞外泌體霧化：呼吸道養護的新利器

霧化吸入是一種非侵入性的給藥方式，可以將藥物直接輸送到呼吸道和肺部，從而提高藥物在局部的濃度并減少全身副作用。研究發現：霧化吸入的給藥方式具有靶向性強、操作簡單、副作用少等優點。

圖片來自海洛站酷

中華醫學會呼吸病學分會呼吸治療組學曾發表文獻《針對新型冠狀病毒肺炎患者的霧化吸入治療的建議》，與其他給藥方式相比，霧化可達到較高的局部藥物濃度，減少全身不良作用。霧化吸入治療適應證包括支氣管哮喘，慢性阻塞性肺疾病，肺氣腫，支氣管擴張，急性喉梗阻，咽喉炎癥水腫，肺部感染，氣道損傷等[10]。

干細胞外泌體霧化的特點及優勢

靶向作用：外泌體可以被設計成靶向病毒或感染的細胞，通過攜帶特定的抗病毒分子或免疫調節劑，直接作用于感染部位，提高治療效率。

免疫調節：外泌體可以攜帶免疫調節分子，如抗炎因子或免疫激活分子，幫助調節機體對病毒的免疫反應，減輕炎癥反應，防止過度的免疫應答導致的組織損傷。

抗病毒作用：外泌體可以攜帶抗病毒藥物或RNA干擾分子，通過霧化吸入直接到達肺部，抑制病毒復制，減少病毒負荷。

減少全身副作用：由于外泌體是通過霧化吸入直接作用于肺部，因此可以減少藥物在全身的分布，降低可能的副作用。

近年來，利用干細胞外泌體霧化吸入來修復病毒感染導致肺部損傷的臨床數據越來越多，也為干細胞外泌體霧化吸入護肺養肺提供了新的思路。

具體案例分析：

受試者：7名新冠肺炎患者

細胞外囊泡數量：每日劑量2.0 × 10^8

霧化給藥周期：連續5日

臨床結論：所有患者霧化吸入干細胞外泌體后肺部病變均有不同程度的消退，7例患者中有4例消退較明顯。

2022年5月，著名醫學期刊《Stem cell Research&Therapy》上刊載了一項干細胞外泌體霧化吸入治療新冠肺炎重癥患者的臨床案例[9]。

這是一項2a期單臂、開放標簽、介入性臨床試驗，共有7名新冠肺炎重癥患者連續五天接受了初始日劑量為2.0 × 10^8 納米囊泡的干細胞外泌體，每名患者總累積治療劑量為1.0 × 10^9納米囊泡。

所有7名新冠肺炎患者在霧化吸入期間或霧化吸入后，對外泌體耐受良好，沒有證據表明出現預先指定的不良事件或臨床不穩定、或者現有癥狀加重。七名患者的生命體征（體溫、心率、呼吸頻率和飽和氧）在五天的外泌體氣霧劑吸入過程中保持穩定。

所有患者霧化吸入干細胞外泌體后，肺部病變均有不同程度的消退。如下圖所示，患者1、患者2、患者3和患者7霧化吸入干細胞外泌體前后的代表性胸部CT圖像。患者7是一名70歲的女性，自癥狀發作38天后住院，自癥狀出現47天后接受氣霧劑治療，其肺部影像學改善最為明顯。

圖片來自文獻[11]

小結

隨著呼吸道健康問題頻發，咽痛、咳嗽等癥狀困擾眾人，干細胞外泌體霧化治療為呼吸道養護開辟了新路徑。干細胞外泌體，作為干細胞分泌的微小囊泡，攜帶著豐富的生物活性分子，能在細胞間傳遞信息，調節細胞功能。當它通過霧化吸入方式進入人體，能迅速抵達肺部，發揮抗炎與修復作用，有效緩解呼吸道癥狀，促進肺部損傷愈合。未來，隨著研究的深入和技術的成熟，干細胞外泌體霧化有望成為呼吸道養護的更為廣泛的手段，為更多患者帶來健康希望。

參考文獻：

[1] Sophia Ng,Raffael Nachbagauer,ángel Balmaseda, et al. Novel correlates of protection against pandemic H1N1 influenza A virus infection. Nature Medicine. 2019;25 (6):962-967. doi:10.1038/s41591-019-0463-x

[2] https://doi.org/10.1038/s41579-022-00846-2

[3] Azhdari, M.H.; Goodarzi, N.; Doroudian, M.; MacLoughlin, R. Molecular Insight into the Therapeutic Effects of Stem Cell-Derived Exosomes in Respiratory Diseases and the Potential for Pulmonary Delivery. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 6273.

[4]Zheng, Y.; Liu, J.; Chen, P.; Lin, L.; Luo, Y.; Ma, X.; Lin, J.; Shen, Y.; Zhang, L. Exosomal miR-22-3p from human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells protects against lipopolysaccharid-induced acute lung injury. Life Sci. 2021, 269, 119004.

[5]Cassady, S.J.; Lasso-Pirot, A.; Deepak, J. Phenotypes of Bronchopulmonary Dysplasia in Adults. Chest 2020, 158, 2074–2081.

[6]Bancalari, E.; Jain, D. Bronchopulmonary Dysplasia: 50 Years after the Original Description. Neonatology 2019, 115, 384–391.

[7]Thompson, A.A.R.; Lawrie, A. Targeting Vascular Remodeling to Treat Pulmonary Arterial Hypertension. Trends Mol. Med. 2017, 23, 31–45.

[8]Zhang, E.; Geng, X.; Shan, S.; Li, P.; Li, S.; Li, W.; Yu, M.; Peng, C.; Wang, S.; Shao, H.; et al. Exosomes derived from bone marrow mesenchymal stem cells reverse epithelial-mesenchymal transition potentially via attenuating Wnt/beta-catenin signaling to alleviate silica-induced pulmonary fibrosis. Toxicol. Mech. Methods 2021, 31, 655–666.

[9]Papi, A.; Brightling, C.; Pedersen, S.E.; Reddel, H.K. Asthma. Lancet 2018, 391, 783–800. ain, K.K. An Overview of Drug Delivery Systems. Methods Mol. Biol. 2020, 2059, 1–54.

[10] 倪忠, 羅鳳鳴, 王吉梅,等. 針對新型冠狀病毒肺炎患者的霧化吸入治療的建議[J]. 中國呼吸與危重監護雜志, 2020, 19(2):5.

[11]Zhu YG, Shi MM, Monsel A, Dai CX, Dong X, Shen H, Li SK, Chang J, Xu CL, Li P, Wang J, Shen MP, Ren CJ, Chen DC, Qu JM. Nebulized exosomes derived from allogenic adipose tissue mesenchymal stromal cells in patients with severe COVID-19: a pilot study. Stem Cell Res Ther. 2022 May 26;13(1):220. doi: 10.1186/s13287-022-02900-5. PMID: 35619189; PMCID: PMC9135389.

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