比利時魯汶大學（KU Leuven）研究團隊在 HIV 治愈領(lǐng)域取得里程碑進展 —— 其開發(fā)的新型聯(lián)合療法可在實驗室環(huán)境中實現(xiàn) HIV 病毒的永久性失活。

相關(guān)研究成果于 2025 年 5 月 7 日發(fā)表在國際頂級學術(shù)期刊《自然?通訊》（Nature Communications，卷 16，文章編號 4226，DOI:10.1038/s41467-025-59398-7）。

全球 HIV 防治困境：終身服藥的

「生存枷鎖」

盡管抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（ART）已使 HIV 感染相關(guān)死亡率大幅下降，但全球每年仍有 60 萬人死于 HIV 相關(guān)疾病。

當前療法的核心局限在于：藥物僅能抑制病毒復(fù)制，卻無法清除整合于宿主細胞基因組中的前病毒（provirus）。

這意味著患者需終身服藥，一旦停藥，潛伏的病毒可能再度激活并引發(fā)感染。

魯汶大學分子醫(yī)學教授澤格?德貝塞爾（Zeger Debyser）指出：「實現(xiàn)病毒的永久性沉默，是終結(jié) HIV 慢性病化的關(guān)鍵突破口。」

從「破壞 GPS」到「封閉停車場」：

雙重鎖定策略的進化

德貝塞爾團隊的研究分為兩個階段：

1. 第一代技術(shù)：干擾病毒整合位點選擇
   團隊早期開發(fā)的 LEDGINs（整合酶 - LEDGF/p75 相互作用抑制劑）可破壞病毒的「基因組 GPS 系統(tǒng)」，使其無法整合到人類 DNA 中易于激活的「熱點區(qū)域」，從而抑制病毒擴散。然而，仍有部分病毒通過隨機整合突破這一屏障。
2. 第二代技術(shù)：轉(zhuǎn)錄層面的「永久封鎖」
   為解決殘留病毒的潛在風險，研究團隊通過「條形碼標記」技術(shù)精準定位病毒整合位點，并引入 BRD4 調(diào)節(jié)劑 ZL0580。
3. 「如果說 LEDGINs 是讓病毒找不到『最佳停車位』，那么 ZL0580 就像關(guān)閉所有停車場的入口閘機。」德貝塞爾比喻道，「兩者聯(lián)合使用，可將病毒鎖定在深度休眠狀態(tài)，使其既無法激活，也無法擴散。」

關(guān)鍵機制：

• LEDGINs 通過抑制病毒整合酶，將前病毒「驅(qū)離」轉(zhuǎn)錄活躍的基因組區(qū)域；
• ZL0580 則靶向調(diào)控增強子功能的 BRD4 蛋白，從轉(zhuǎn)錄起始階段阻斷病毒基因表達。
  兩者的協(xié)同作用在細胞系和原代免疫細胞模型中均顯示出對 HIV-1 轉(zhuǎn)錄的「累加抑制效應(yīng)」，且未觀察到顯著細胞毒性。

臨床轉(zhuǎn)化前景與挑戰(zhàn)

目前，第一代 LEDGINs 技術(shù)已進入臨床試驗階段，而 ZL0580 聯(lián)合療法的人體試驗尚未啟動。德貝塞爾強調(diào)：「盡管在實驗室中實現(xiàn)了病毒的長期沉默，但我們?nèi)孕栩炞C這種『鎖定效應(yīng)』在人體內(nèi)的持久性和安全性。」

該研究為「阻斷 - 鎖定」（block-and-lock）策略提供了新工具。與傳統(tǒng)「激活 - 殺滅」（shock-and-kill）策略不同，新方法通過表觀遺傳調(diào)控實現(xiàn)病毒休眠，避免了激活潛伏病毒可能引發(fā)的免疫損傷風險。

《自然?通訊》審稿人評價：「這一聯(lián)合療法為解決 HIV 潛伏庫難題提供了極具潛力的新方向。」

研究原文核心數(shù)據(jù)

• 標題：BRD4 modulator ZL0580 and LEDGINs additively block and lock HIV-1 transcription
• 作者：Eline Pellaers, Jolien Janssens, Lien Wils 等
• 結(jié)論：ZL0580 與 LEDGINs 聯(lián)用可顯著增強 HIV-1 轉(zhuǎn)錄沉默，為「功能性治愈」提供新策略。

魯汶大學的這項突破標志著 HIV 治愈研究從「抑制病毒」向「功能性治愈」邁出關(guān)鍵一步。

隨著后續(xù)臨床研究的推進，或許在不遠的將來，艾滋病患者有望擺脫終身服藥的負擔，迎來真正的「病毒靜默時代」。

作者：迪拜的迪