摘要：本文將全面解讀CAR-T 細(xì)胞療法這一癌癥治療領(lǐng)域的創(chuàng)新技術(shù)。作為一種通過(guò)基因修飾患者 T 細(xì)胞來(lái)識(shí)別和摧毀癌細(xì)胞的免疫療法，它在血液腫瘤治療中已取得顯著成效，但在實(shí)體腫瘤領(lǐng)域仍面臨諸多挑戰(zhàn)。文中將詳細(xì)闡述其原理、臨床應(yīng)用、副作用、代表藥物及未來(lái)發(fā)展方向，為讀者呈現(xiàn)這一前沿療法的全貌。一、CAR-T 細(xì)胞療法：癌癥治療的 "活藥物"

傳統(tǒng)癌癥治療手段如化療、放療和手術(shù)雖有一定效果，但常伴隨明顯的局限性和副作用。近年來(lái)，嵌合抗原受體 T 細(xì)胞（CAR-T）療法作為一種個(gè)性化癌癥免疫治療策略，逐漸成為研究熱點(diǎn)。它通過(guò)基因工程技術(shù)，將患者自身的 T 細(xì)胞改造為能表達(dá)特定CAR 蛋白的 "超級(jí)戰(zhàn)士"，使其具備精準(zhǔn)識(shí)別和攻擊癌細(xì)胞的能力。

然而，這種療法也面臨抗原選擇困難、治療耐受性和安全性等多重挑戰(zhàn)。腫瘤細(xì)胞可能因缺乏特定抗原或抗原表達(dá)異質(zhì)性，導(dǎo)致 CAR-T 細(xì)胞難以準(zhǔn)確識(shí)別；部分腫瘤細(xì)胞還會(huì)通過(guò)下調(diào)抗原表達(dá)或增強(qiáng)免疫抑制因子活性來(lái)抵抗 CAR-T 細(xì)胞的攻擊；此外，治療過(guò)程中可能引發(fā)的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）等不良反應(yīng)，也對(duì)患者安全構(gòu)成威脅。

二、CAR-T 細(xì)胞的結(jié)構(gòu)：精準(zhǔn)識(shí)別的分子基礎(chǔ)

CAR-T 細(xì)胞的核心在于其表面表達(dá)的CAR 蛋白，它由外部識(shí)別區(qū)域和內(nèi)部信號(hào)區(qū)域兩大部分組成（圖 1）。外部識(shí)別區(qū)域通常是一個(gè)單鏈抗體（scFv），能夠高度特異性地識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的抗原；內(nèi)部信號(hào)區(qū)域則包含激活 T 細(xì)胞所需的信號(hào)模塊，如常見(jiàn)的CD3ζ 結(jié)構(gòu)域，以及用于增強(qiáng) T 細(xì)胞激活和增殖的共刺激因子域（如 CD28、4-1BB 等）。

CAR 的發(fā)展歷經(jīng)四代演變（圖 1）：第一代 CAR 僅包含抗原識(shí)別域和 CD3ζ 信號(hào)域，功能較為基礎(chǔ)；第二代 CAR 增加了一個(gè)共刺激因子域，顯著提升了 T 細(xì)胞的激活和存活能力；第三代 CAR 進(jìn)一步增加共刺激因子域的數(shù)量；第四代 CAR 則引入了刺激分泌系統(tǒng)，可在識(shí)別抗原后分泌細(xì)胞因子（如 IL-12、IL-18），進(jìn)一步增強(qiáng)免疫反應(yīng)。這些結(jié)構(gòu)優(yōu)化旨在提高 CAR-T 細(xì)胞的持久性、殺傷能力和抗原識(shí)別特異性，同時(shí)降低脫靶毒性。

三、CAR-T 細(xì)胞的殺癌機(jī)制：多管齊下的精準(zhǔn)打擊

CAR-T 細(xì)胞發(fā)揮作用的關(guān)鍵始于對(duì)腫瘤抗原的精準(zhǔn)識(shí)別。它通過(guò)表面的 scFv 與腫瘤細(xì)胞表面的腫瘤特異性抗原或腫瘤相關(guān)抗原結(jié)合，觸發(fā) CD3ζ 等信號(hào)域的激活，啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。激活后的 CAR-T 細(xì)胞通過(guò)三種主要機(jī)制殺傷腫瘤細(xì)胞：

1. 直接細(xì)胞毒作用：釋放穿孔素和顆粒酶等細(xì)胞毒素，直接導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞裂解和凋亡。

2. 細(xì)胞因子釋放：分泌干擾素 γ、腫瘤壞死因子 α 等細(xì)胞因子，進(jìn)一步激活免疫細(xì)胞并引發(fā)炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)。

3. 免疫細(xì)胞聯(lián)盟：招募自然殺傷（NK）細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等其他免疫細(xì)胞，形成協(xié)同攻擊腫瘤的免疫聯(lián)盟。

這種多機(jī)制協(xié)同作用，使 CAR-T 細(xì)胞能夠高效地識(shí)別和清除表達(dá)特定抗原的腫瘤細(xì)胞。

四、CAR-T 細(xì)胞治療流程：個(gè)性化定制的 "活藥" 生產(chǎn)

CAR-T 細(xì)胞療法的實(shí)施需經(jīng)過(guò)一系列嚴(yán)謹(jǐn)?shù)牟襟E：

1. 患者篩選：評(píng)估患者的疾病類型、分期、身體狀況和免疫系統(tǒng)功能，確定是否適合接受治療。

2. T 細(xì)胞采集與改造：通過(guò)外周血采集獲取患者 T 細(xì)胞，利用病毒載體或非病毒轉(zhuǎn)染技術(shù)將 CAR 基因?qū)?T 細(xì)胞，并在體外進(jìn)行擴(kuò)增培養(yǎng)。

3. 預(yù)處理：患者需接受淋巴耗竭治療（如化療或放療），以減少體內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)性免疫細(xì)胞，為 CAR-T 細(xì)胞創(chuàng)造有利的生存環(huán)境；部分患者還需接受橋接治療，以控制腫瘤進(jìn)展直至 CAR-T 細(xì)胞制備完成。

4. 細(xì)胞回輸與監(jiān)測(cè)：將擴(kuò)增好的 CAR-T 細(xì)胞通過(guò)靜脈輸注回患者體內(nèi)，隨后密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)、腫瘤反應(yīng)以及 CAR-T 細(xì)胞在體內(nèi)的活性和存活情況。

然而，這一過(guò)程面臨諸多技術(shù)挑戰(zhàn)，如 T 細(xì)胞采集質(zhì)量不穩(wěn)定、細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)程中可能出現(xiàn)的污染或損傷、以及制備周期較長(zhǎng)導(dǎo)致的治療延遲等，這些都可能影響最終的治療效果。

五、臨床應(yīng)用：血液腫瘤顯成效，實(shí)體腫瘤待突破（一）血液腫瘤治療的顯著進(jìn)展

CAR-T 細(xì)胞療法在血液腫瘤治療中已展現(xiàn)出令人矚目的療效。以靶向 CD19 抗原的 CAR-T 細(xì)胞為例，它在治療復(fù)發(fā) / 難治性 B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）和 B 細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（B-ALL）中表現(xiàn)突出：約 40-60% 的 B-NHL 患者在接受治療后獲得持久緩解，B-ALL 患者的持久緩解或完全緩解率更是高達(dá) 80-90%。此外，針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的抗 BCMA CAR-T 細(xì)胞療法（如 ide-cel 和 cilta-cel）也已獲 FDA 批準(zhǔn)，為患者提供了新的治療選擇。

（二）實(shí)體腫瘤治療的探索與挑戰(zhàn)

在實(shí)體腫瘤領(lǐng)域，CAR-T 細(xì)胞療法仍處于探索階段。盡管針對(duì)神經(jīng)母細(xì)胞瘤（GD2 抗原）、前列腺癌（PSMA 抗原）等的 CAR-T 細(xì)胞在臨床試驗(yàn)中顯示出一定療效，但面臨著抗原異質(zhì)性、腫瘤微環(huán)境抑制等嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。實(shí)體腫瘤復(fù)雜的微環(huán)境中存在多種免疫抑制因子和細(xì)胞，如調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞、髓系抑制細(xì)胞等，這些都可能抑制 CAR-T 細(xì)胞的浸潤(rùn)和活性，導(dǎo)致治療效果受限。

六、治療風(fēng)險(xiǎn)與挑戰(zhàn)：療效與安全的平衡（一）主要副作用

1. 細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）：這是 CAR-T 治療最常見(jiàn)的副作用，發(fā)生率約 20-50%。CAR-T 細(xì)胞大量殺傷腫瘤細(xì)胞時(shí)釋放大量細(xì)胞因子，引發(fā)全身炎癥反應(yīng)，輕度表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛，重度可導(dǎo)致低血壓、呼吸窘迫甚至器官功能衰竭。

2. 神經(jīng)毒性：部分患者可能出現(xiàn)頭痛、意識(shí)障礙等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，其發(fā)生機(jī)制與血腦屏障通透性改變和炎癥因子影響有關(guān)。

3. 血液系統(tǒng)毒性：包括貧血、血小板減少和白細(xì)胞減少，可能與淋巴耗竭治療和 CAR-T 細(xì)胞的持續(xù)增殖有關(guān)。

4. "脫靶效應(yīng)"：CAR-T 細(xì)胞攻擊表達(dá)靶抗原的正常組織細(xì)胞，引發(fā)相應(yīng)的毒性反應(yīng)。

除副作用外，CAR-T 療法還面臨抗原丟失、低抗原密度和持續(xù)性信號(hào)傳導(dǎo)等問(wèn)題。腫瘤細(xì)胞可能通過(guò)丟失靶抗原逃避 CAR-T 細(xì)胞的識(shí)別；靶抗原密度過(guò)低會(huì)影響 CAR-T 細(xì)胞的有效識(shí)別；而持續(xù)性信號(hào)傳導(dǎo)可能導(dǎo)致 CAR-T 細(xì)胞過(guò)早耗竭或引發(fā)不必要的炎癥反應(yīng)。

七、代表藥物與劑量策略：精準(zhǔn)治療的關(guān)鍵

目前，多款 CAR-T 細(xì)胞療法藥物已獲批或進(jìn)入臨床關(guān)鍵階段（表 1）。例如，Tisagenlecleucel 和 Axicabtagene ciloleucel 已獲 FDA 批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā) / 難治性 B-NHL；Tecartus 用于治療復(fù)發(fā) / 難治性 B-ALL；Breyanzi 則針對(duì)成人復(fù)發(fā) / 難治性大 B 細(xì)胞淋巴瘤。

藥物的劑量和分次給藥策略對(duì)療效和安全性至關(guān)重要。研究表明，抗 CD19 CAR-T 細(xì)胞的最佳劑量為 50-100 百萬(wàn)細(xì)胞 / 公斤體重，抗 BCMA CAR-T 細(xì)胞則需更高劑量（>100 百萬(wàn)細(xì)胞 / 公斤體重）。采用劑量分次策略，將藥物分 2-3 天輸注，可在不影響療效的前提下，顯著降低 CRS 和神經(jīng)毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，尤其適用于高腫瘤負(fù)荷患者。

八、未來(lái)展望：技術(shù)創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)療法升級(jí)

未來(lái) CAR-T 細(xì)胞療法的發(fā)展將圍繞以下方向展開(kāi)：

1. 結(jié)構(gòu)優(yōu)化：開(kāi)發(fā)可調(diào)節(jié)的開(kāi)關(guān)系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn) CAR-T 細(xì)胞活性的精準(zhǔn)調(diào)控；設(shè)計(jì)雙特異性 CAR，同時(shí)識(shí)別多個(gè)腫瘤抗原，克服抗原丟失問(wèn)題；利用基因編輯技術(shù)（如 CRISPR/Cas9）增強(qiáng) CAR-T 細(xì)胞的功能和持久性。

2. 拓展應(yīng)用：探索 CAR-T 療法在更多類型癌癥（如實(shí)體腫瘤）、自身免疫性疾病和感染性疾病中的應(yīng)用；開(kāi)發(fā)CAR-NK 細(xì)胞療法，利用自然殺傷細(xì)胞的抗腫瘤特性，降低 CRS 風(fēng)險(xiǎn)。

3. 微環(huán)境調(diào)控：針對(duì)腫瘤微環(huán)境的免疫抑制特性，開(kāi)發(fā)能增強(qiáng) CAR-T 細(xì)胞在微環(huán)境中存活和功能的策略，如表達(dá)特定受體或抗體中和抑制因子。

4. "現(xiàn)貨型" 療法：研發(fā)通用型、可大規(guī)模生產(chǎn)的異體 CAR-T 細(xì)胞，解決個(gè)體化生產(chǎn)的高成本和長(zhǎng)周期問(wèn)題。

隨著技術(shù)的不斷創(chuàng)新，CAR-T 細(xì)胞療法有望在未來(lái)成為癌癥治療的重要支柱，并為個(gè)體化免疫治療開(kāi)辟新的思路和策略。

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