近日，我院內(nèi)鏡中心主任郭學(xué)峰主任醫(yī)師團(tuán)隊(duì)在Gut Microbes（中科院一區(qū)，IF=12.2）發(fā)表重要研究成果（點(diǎn)擊文末閱讀原文查看），首次揭示了腸道菌群中死亡梭桿菌（Fusobacterium mortiferum）及其代謝物5-氨基戊酸（5-AVA）通過(guò)抑制DKK2表達(dá)、激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路，促進(jìn)肥胖人群結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制。該研究為肥胖相關(guān)結(jié)直腸癌的預(yù)防和治療提供了全新靶點(diǎn)。

結(jié)直腸癌（CRC）是全球高發(fā)惡性腫瘤，肥胖人群的CRC發(fā)病率較正常體重人群顯著升高。近年研究發(fā)現(xiàn)，肥胖導(dǎo)致的慢性炎癥與腸道屏障損傷為致病菌定植提供了微環(huán)境，而特定腸道菌群及其代謝產(chǎn)物可通過(guò)表觀遺傳調(diào)控直接參與致癌信號(hào)通路的激活。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)分析80例肥胖與非肥胖人群的糞便樣本，發(fā)現(xiàn)死亡梭桿菌在肥胖腺瘤患者腸道中豐度顯著富集（p<0.01），且與腫瘤數(shù)量、最大直徑呈正相關(guān)。進(jìn)一步代謝組學(xué)分析鎖定其關(guān)鍵代謝物五氨基戊酸（5-AVA），體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)該物質(zhì)可顯著促進(jìn)CRC細(xì)胞增殖及遷移。

肥胖、腸道菌群紊亂與結(jié)直腸癌的關(guān)系

研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，死亡梭桿菌可特異性分泌代謝物5-氨基戊酸（5-AVA），并通過(guò)抑制DKK2的表達(dá)，激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路。在AOM誘導(dǎo)的CRC小鼠模型中，死亡梭桿菌定植使腸道腫瘤數(shù)量增加（p<0.0001）。體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，5-AVA處理HCT116和DLD1細(xì)胞后，DKK2 表達(dá)下降，β-catenin水平升高，下游靶基因c-Myc和Cyclin D1表達(dá)顯著上調(diào)（p<0.01）。通過(guò)分子對(duì)接和表觀基因組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，5-AVA通過(guò)結(jié)合組蛋白去甲基酶KDM6B，抑制其對(duì)DKK2的H3K27me3修飾活性，導(dǎo)致DKK2甲基化水平升高。在KDM6B過(guò)表達(dá)的CRC細(xì)胞中，5-AVA的促癌效應(yīng)被逆轉(zhuǎn)。這些結(jié)果首次揭示死亡梭桿菌的促癌作用，為臨床治療提供了新方向。

死亡梭桿菌/5-AVA通過(guò)DKK2激活Wnt/β-catenin通路示意圖

研究團(tuán)隊(duì)核心成員合影

專家介紹

內(nèi)鏡中心郭學(xué)峰 主任醫(yī)師

主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，碩士生導(dǎo)師，中山大學(xué)醫(yī)院管理處副處長(zhǎng)，中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院內(nèi)鏡中心主任兼內(nèi)鏡外科主任。曾獲廣東省科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)、第九批援藏表現(xiàn)優(yōu)秀個(gè)人、2023年“廣東省醫(yī)療系統(tǒng)先進(jìn)個(gè)人”、中山六院2021年度先進(jìn)個(gè)人——醫(yī)療創(chuàng)新獎(jiǎng)、新加坡中央醫(yī)院訪問(wèn)學(xué)者。

學(xué)術(shù)任職：中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)外科學(xué)分會(huì)內(nèi)鏡外科專家工作組委員、廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)消化內(nèi)鏡分會(huì)副主任委員、廣東省預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)大腸癌防治委員會(huì)主任委員、廣東省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)消化內(nèi)鏡專委會(huì)副主任委員、廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)消化內(nèi)鏡分會(huì)內(nèi)痔學(xué)組組長(zhǎng)、廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)消化道腫瘤分會(huì)委員、廣東省醫(yī)療安全協(xié)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)、廣東省健康管理學(xué)會(huì)消化內(nèi)鏡MDT專委會(huì)副主任委員、中國(guó)醫(yī)藥教育學(xué)會(huì)消化內(nèi)鏡分會(huì)委員。

擅長(zhǎng)領(lǐng)域：從事胃腸外科和內(nèi)鏡外科的臨床、科研及教學(xué)工作，專注于消化道早癌的發(fā)生機(jī)制、早期篩查、早期診斷與微創(chuàng)治療，內(nèi)鏡下胃腸道手術(shù)并發(fā)癥的治療(吻合口出血、狹窄、瘺的內(nèi)鏡下治療)，內(nèi)鏡下良性疾病的微創(chuàng)治療(內(nèi)鏡下痔、闌尾炎、胃食管反流等微創(chuàng)治療)，消化道子母鏡微創(chuàng)治療(子母鏡下治療膽道結(jié)石、膽道息肉、胰腺炎等)，超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下介入治療，雙鏡聯(lián)合治療，消化道惡性腫瘤的橋街治療（非依賴DSA消化道梗阻支架置入術(shù)等）。

出診時(shí)間：周三全天；周二（雅和門(mén)診）。

感謝鄧嘉鑫對(duì)本文的幫助

責(zé)任編輯：劉山青

初審：戴希安

審核：樂(lè)虞瑩、簡(jiǎn)文楊

終審：李文敏

審定發(fā)布：李漢榮

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