近日，我院內鏡中心主任郭學峰主任醫師團隊在Gut Microbes（中科院一區，IF=12.2）發表重要研究成果（點擊文末閱讀原文查看），首次揭示了腸道菌群中死亡梭桿菌（Fusobacterium mortiferum）及其代謝物5-氨基戊酸（5-AVA）通過抑制DKK2表達、激活Wnt/β-catenin信號通路，促進肥胖人群結直腸癌發生發展的分子機制。該研究為肥胖相關結直腸癌的預防和治療提供了全新靶點。

結直腸癌（CRC）是全球高發惡性腫瘤，肥胖人群的CRC發病率較正常體重人群顯著升高。近年研究發現，肥胖導致的慢性炎癥與腸道屏障損傷為致病菌定植提供了微環境，而特定腸道菌群及其代謝產物可通過表觀遺傳調控直接參與致癌信號通路的激活。研究團隊通過分析80例肥胖與非肥胖人群的糞便樣本，發現死亡梭桿菌在肥胖腺瘤患者腸道中豐度顯著富集（p<0.01），且與腫瘤數量、最大直徑呈正相關。進一步代謝組學分析鎖定其關鍵代謝物五氨基戊酸（5-AVA），體內外實驗證實該物質可顯著促進CRC細胞增殖及遷移。

肥胖、腸道菌群紊亂與結直腸癌的關系

研究進一步發現，死亡梭桿菌可特異性分泌代謝物5-氨基戊酸（5-AVA），并通過抑制DKK2的表達，激活Wnt/β-catenin信號通路。在AOM誘導的CRC小鼠模型中，死亡梭桿菌定植使腸道腫瘤數量增加（p<0.0001）。體外實驗進一步證實，5-AVA處理HCT116和DLD1細胞后，DKK2 表達下降，β-catenin水平升高，下游靶基因c-Myc和Cyclin D1表達顯著上調（p<0.01）。通過分子對接和表觀基因組學分析發現，5-AVA通過結合組蛋白去甲基酶KDM6B，抑制其對DKK2的H3K27me3修飾活性，導致DKK2甲基化水平升高。在KDM6B過表達的CRC細胞中，5-AVA的促癌效應被逆轉。這些結果首次揭示死亡梭桿菌的促癌作用，為臨床治療提供了新方向。

死亡梭桿菌/5-AVA通過DKK2激活Wnt/β-catenin通路示意圖

研究團隊核心成員合影

專家介紹

內鏡中心郭學峰 主任醫師

主任醫師，醫學博士，碩士生導師，中山大學醫院管理處副處長，中山大學附屬第六醫院內鏡中心主任兼內鏡外科主任。曾獲廣東省科技進步一等獎、第九批援藏表現優秀個人、2023年“廣東省醫療系統先進個人”、中山六院2021年度先進個人——醫療創新獎、新加坡中央醫院訪問學者。

學術任職：中國醫師協會外科學分會內鏡外科專家工作組委員、廣東省醫學會消化內鏡分會副主任委員、廣東省預防醫學會大腸癌防治委員會主任委員、廣東省中西醫結合學會消化內鏡專委會副主任委員、廣東省醫學會消化內鏡分會內痔學組組長、廣東省醫學會消化道腫瘤分會委員、廣東省醫療安全協會副會長、廣東省健康管理學會消化內鏡MDT專委會副主任委員、中國醫藥教育學會消化內鏡分會委員。

擅長領域：從事胃腸外科和內鏡外科的臨床、科研及教學工作，專注于消化道早癌的發生機制、早期篩查、早期診斷與微創治療，內鏡下胃腸道手術并發癥的治療(吻合口出血、狹窄、瘺的內鏡下治療)，內鏡下良性疾病的微創治療(內鏡下痔、闌尾炎、胃食管反流等微創治療)，消化道子母鏡微創治療(子母鏡下治療膽道結石、膽道息肉、胰腺炎等)，超聲內鏡引導下介入治療，雙鏡聯合治療，消化道惡性腫瘤的橋街治療（非依賴DSA消化道梗阻支架置入術等）。

出診時間：周三全天；周二（雅和門診）。

感謝鄧嘉鑫對本文的幫助

責任編輯：劉山青

初審：戴希安

審核：樂虞瑩、簡文楊

終審：李文敏

審定發布：李漢榮

內容來源：中山六院