盛勁強大夫：帕金森病（Parkinson's Disease, PD）是一種復雜的神經退行性疾病，其發病機制涉及多因素交互作用，目前研究認為主要與以下機制相關：

一、多巴胺能神經元退變：核心病理基礎

1. 黑質 - 紋狀體通路損傷
   • 中腦黑質致密部（SNpc）的多巴胺能神經元大量死亡（丟失超 50% 時出現臨床癥狀），導致紋狀體多巴胺含量顯著降低（下降超 70%），破壞了多巴胺與乙酰膽堿的神經遞質平衡，引發震顫、僵直等運動癥狀。
   • 典型病理特征：神經元內出現 α- 突觸核蛋白（α-synuclein）聚集形成的路易小體（Lewy body），是 PD 的標志性病變。

多巴胺能神經元退變的誘因

• 氧化應激：多巴胺代謝過程中產生自由基（如過氧化氫），損傷線粒體和細胞膜，導致神經元凋亡。
• 線粒體功能障礙：線粒體復合體 I 活性降低，ATP 生成不足，加劇氧化應激，形成 “惡性循環”。

二、α- 突觸核蛋白的異常聚集與傳播

1. 蛋白錯誤折疊與毒性
   • α- 突觸核蛋白從可溶性單體錯誤折疊為不溶性纖維狀聚集體，具有細胞毒性，可破壞神經元正常功能。
   • “種子效應”：聚集體可作為 “種子” 誘導正常蛋白持續折疊，形成病理擴散，類似 “朊蛋白病” 的傳播模式。
2. 跨神經元傳播假說
   • 病理蛋白可能通過神經突觸從腸道（經迷走神經）或嗅覺系統向大腦擴散，解釋了 PD 患者常見的便秘、嗅覺減退等前驅癥狀早于運動癥狀出現的現象。

三、遺傳因素與基因突變

1. 家族性 PD 相關基因
   • SNCA 基因：編碼 α- 突觸核蛋白，突變或拷貝數增加可導致蛋白聚集。
   • LRRK2 基因：突變可增強激酶活性，促進神經元退變，是家族性 PD 和晚發性散發性 PD 的重要風險因素。
   • PINK1、DJ-1 基因：參與線粒體自噬（清除受損線粒體），突變會導致線粒體功能異常。

遺傳易感性與散發性 PD

• 散發性 PD 占比超 90%，雖無明確家族史，但多個基因（如 GBA、ATP13A2）的多態性可增加患病風險。

四、環境因素與表觀遺傳調控

1. 環境毒素暴露
   • 接觸農藥（如百草枯）、重金屬（錳）或工業毒素，可能通過氧化應激、線粒體損傷等機制誘發 PD。
   • 農村地區發病率略高于城市，可能與殺蟲劑暴露相關。
2. 表觀遺傳修飾
   • DNA 甲基化、組蛋白乙酰化等修飾異常，可調控 PD 相關基因（如 SNCA、PINK1）的表達，影響神經元對損傷的敏感性。

五、免疫炎癥與腸道 - 腦軸異常

1. 神經炎癥反應
   • 小膠質細胞過度激活，釋放促炎因子（如 TNF-α、IL-1β），加劇神經元損傷。
2. 腸道菌群失衡
   • PD 患者腸道菌群多樣性降低，促炎菌（如大腸桿菌）增多，抗炎菌（如短鏈脂肪酸產生菌）減少，可能通過 “腸 - 腦軸” 影響中樞炎癥和 α- 突觸核蛋白聚集。

六、其他輔助機制

• 自噬 - 溶酶體功能障礙：細胞清除異常蛋白的能力下降，導致 α- 突觸核蛋白堆積。
• 軸漿運輸障礙：神經遞質、線粒體等物質的軸突運輸受阻，影響神經元存活。

總結：多因素 “級聯反應” 模型

PD 的發病并非單一因素所致，而是遺傳易感性、環境暴露、衰老等因素共同作用，引發 α- 突觸核蛋白異常聚集、多巴胺能神經元退變、神經炎癥等一系列級聯反應的結果。目前針對發病機制的研究（如 α- 突觸核蛋白抗體藥物、線粒體保護劑等）正推動 PD 的預防與早期干預策略發展，但完全闡明其機制仍需更多探索。