引言

膽道惡性腫瘤（BTC）主要包括膽囊癌、膽管癌和壺腹癌，具有起病隱匿、預(yù)后不良的臨床特點(diǎn)。盡管手術(shù)切除是BTC的潛在根治性治療手段，但術(shù)后復(fù)發(fā)率居高不下仍是臨床面臨的重大挑戰(zhàn)?，F(xiàn)有輔助化療方案雖能一定程度降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但患者獲益仍較為有限，亟需探索更有效的輔助治療策略。近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1/PD-L1抑制劑等）聯(lián)合治療方案在晚期BTC治療中取得較大進(jìn)展，極大豐富了臨床治療選擇，也進(jìn)一步改善了患者預(yù)后。同時(shí)，這些重要進(jìn)展也為探索BTC術(shù)后輔助免疫治療提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)和臨床依據(jù)。本期為大家分享由濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院張賀醫(yī)師提供一例阿得貝利單抗聯(lián)合化療作為膽管癌術(shù)后輔助治療的病例，并特邀馬長(zhǎng)林教授進(jìn)行點(diǎn)評(píng)，希望為臨床診療提供參考。

病例點(diǎn)評(píng)專家

馬長(zhǎng)林 教授

• 醫(yī)學(xué)博士，濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院肝膽外科科主任，主任醫(yī)師、碩士研究生導(dǎo)師

• 現(xiàn)國(guó)際肝膽胰協(xié)會(huì)中國(guó)分會(huì)肝膽胰外科ERAS專業(yè)委員會(huì)委員

• 山東省醫(yī)師協(xié)會(huì)肝膽胰腔鏡微創(chuàng)醫(yī)師分會(huì)副主任委員

• 山東省醫(yī)師協(xié)會(huì)肝癌多學(xué)科綜合治療委員會(huì)副主任委員

• 山東省康復(fù)醫(yī)學(xué)會(huì)肝膽外科分會(huì)副主任委員

• 山東省醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟腫瘤多學(xué)科聯(lián)合委員會(huì)常委

• 山東省醫(yī)學(xué)會(huì)普通外科委員會(huì)膽道學(xué)組委員

• 山東省醫(yī)學(xué)會(huì)普通外科青年委員會(huì)委員

• 山東省醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤多學(xué)科聯(lián)合委員會(huì)委員

• 山東省抗癌協(xié)會(huì)肝膽胰腫瘤青年委員會(huì)副主任委員

病例分享專家

張賀 醫(yī)師

• 醫(yī)學(xué)碩士，濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院肝膽外科，主治醫(yī)師

• 在肝臟疾病、膽道疾病、胰腺疾病、脾臟疾病中的常見(jiàn)病，多發(fā)病的診斷、綜合治療及預(yù)防指導(dǎo)方面有豐富的經(jīng)驗(yàn)

• 山東省護(hù)理學(xué)會(huì)肝膽胰外科醫(yī)護(hù)整合專業(yè)委員會(huì)委員

• 山東省醫(yī)學(xué)倫理學(xué)學(xué)會(huì)腫瘤倫理學(xué)分會(huì)理事

• 獲濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院優(yōu)秀帶教教師等榮譽(yù)

病例資料

一

基本情況

• 患者男，67歲

• 主訴：因“劍突下疼痛7小時(shí)，發(fā)熱3”入院

• 既往史：患者5年前行肛門膿腫手術(shù)，有2型糖尿病和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病史。

二

實(shí)驗(yàn)室檢查

• 2024年1月14日CEA、AFP、CA199檢測(cè)結(jié)果顯示CA199升高至180.00 U/ml。

三

影像學(xué)檢查

• 2024年1月15日MRCP+上腹部增強(qiáng)MR顯示：膽總管上段管壁增厚，繼發(fā)近端膽系梗阻、膽管炎，考慮膽管Ca可能，請(qǐng)結(jié)合臨床。腹腔少量積液。

圖1 MRCP+上腹部增強(qiáng)MR檢查

四

臨床診斷

1、膽管癌（T3N0M0 ⅡB期）

2、梗阻性黃疸

3、肝損害

4、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病

5、不穩(wěn)定型心絞痛

6、心律失常

7、室性期前收縮

8、2型糖尿病

9、消化道出血

五

治療經(jīng)過(guò)

手術(shù)治療

• 2024年1月19日行經(jīng)皮肝穿刺膽管引流術(shù)，2024年1月23日在全身麻醉下行腹腔鏡中轉(zhuǎn)開(kāi)腹膽管癌切除術(shù)+膽腸吻合術(shù)。

• 術(shù)中見(jiàn)：肝臟呈明顯淤膽改變，膽囊脹大，約10cm×4cm×3cm大小，膽總管增寬,約1.5-2.0cm，探及膽總管質(zhì)硬腫瘤，最大直徑約1.0cm，可見(jiàn)腫瘤彌漫性生長(zhǎng)，向下探查發(fā)現(xiàn)膽管腫瘤侵及膽管胰腺段，向上探查肝內(nèi)膽管受侵，無(wú)法根治切除。與患者家屬交流，家屬表示理解病情較晚，遂行腹腔鏡中轉(zhuǎn)開(kāi)腹膽管腫瘤切除加膽腸吻合術(shù)加膽囊切除術(shù)。

• 術(shù)后病理：術(shù)中冰凍病理檢查顯示（膽管癌）膽管中-低分化腺癌，腫物彌漫浸潤(rùn)肝總管及膽總管（腫物大小請(qǐng)結(jié)合臨床），侵及膽管全層，緊靠肝組織，侵犯神經(jīng)；慢性膽囊炎伴急性炎。常規(guī)活體組織病理檢查顯示（8組）、（12a）、（12p）淋巴結(jié)未見(jiàn)癌，12b淋巴結(jié)未見(jiàn)癌。

圖2 術(shù)后病理

• 考慮患者腫瘤未達(dá)到根治性切除，建議患者盡早開(kāi)始后續(xù)綜合治療。

輔助治療

• 2024年3月20日至2024年9月29日，給予阿得貝利單抗聯(lián)合GP（吉西他濱+順鉑）方案化療。

? 2024年3月22日MR檢查：1、膽管Ca切除術(shù)+膽囊切除術(shù)后所見(jiàn)，如上所述，肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，請(qǐng)結(jié)合臨床。2、肝實(shí)質(zhì)信號(hào)不均并異常灌注，肝損害可能，請(qǐng)結(jié)合臨床、隨診復(fù)查。3、肝左外葉小囊腫可能。4、門靜脈內(nèi)信號(hào)欠均，請(qǐng)結(jié)合臨床及其它檢查。5、少量腹水。6、腹膜后稍大淋巴結(jié)。

圖3 MR檢查

? 2024年4月29日上腹強(qiáng)化CT檢查：雙肺少許炎癥；雙肺小結(jié)節(jié)；右肺鈣化灶；右肺中葉部分支氣管擴(kuò)張；雙側(cè)胸膜局限性增厚；主動(dòng)脈鈣化；左側(cè)部分肋骨局部骨質(zhì)結(jié)構(gòu)欠規(guī)整；膽管Ca術(shù)后+膽囊切除術(shù)后所見(jiàn)，肝內(nèi)多發(fā)膽管擴(kuò)張、局部積氣，請(qǐng)結(jié)合臨床；肝實(shí)質(zhì)局部強(qiáng)化欠均；肝小囊腫；右腎小囊腫。

• 2024年11月22日至2025年4月29日，繼續(xù)阿得貝利單抗單藥治療。

? 術(shù)后2025年3月20日MR檢查：膽管Ca切除術(shù)后治療后+膽囊切除術(shù)后復(fù)查所見(jiàn),肝內(nèi)膽管擴(kuò)張,較前2025-1-18MR大致相仿,部分肝內(nèi)膽管壁略厚、強(qiáng)化;肝門區(qū)增大淋巴結(jié),較前大致相仿,請(qǐng)結(jié)合臨床、隨診。肝實(shí)質(zhì)強(qiáng)化信號(hào)不均并異常灌注,動(dòng)脈期肝左葉部分膽管周圍肝實(shí)質(zhì)為著,請(qǐng)結(jié)合臨床、隨診復(fù)查。肝囊腫可能。腹腔、腹膜后小及稍大淋巴結(jié)。

圖4 MR復(fù)查

• 療效評(píng)價(jià)：完全緩解（CR）

• 不良反應(yīng)：治療期間出現(xiàn)過(guò)間斷發(fā)熱不適，無(wú)其他不良反應(yīng)。出現(xiàn)發(fā)熱后給予對(duì)癥抗感染、降溫等治療后均可好轉(zhuǎn)。

病例小結(jié)

本病例67歲患者確診為膽管癌（T3N0M0 IIB期），在全身麻醉下行腹腔鏡中轉(zhuǎn)開(kāi)腹膽管癌切除術(shù)+膽腸吻合術(shù)，但術(shù)后未達(dá)到R0切除，遂考慮開(kāi)展系統(tǒng)治療。予以阿得貝利單抗聯(lián)合GP方案治療5個(gè)月后繼續(xù)阿得貝利單抗單藥維持治療，最終達(dá)到CR。隨訪一年余，并未見(jiàn)明顯的腫瘤復(fù)發(fā)征象，提示腫瘤控制可，目前患者仍持續(xù)獲益。

專家點(diǎn)評(píng)

近年來(lái)，膽管癌的全球發(fā)病率呈現(xiàn)持續(xù)上升趨勢(shì)，其治療面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。目前，手術(shù)切除仍是膽管癌唯一可能的根治性治療手段，然而即使患者接受根治性手術(shù)聯(lián)合輔助化療，術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)仍然較高，這一臨床困境亟待新型輔助治療方案的突破以改善患者預(yù)后。隨著精準(zhǔn)醫(yī)療理念的深入發(fā)展和治療技術(shù)的不斷創(chuàng)新，膽管癌治療領(lǐng)域已取得顯著進(jìn)展，正式邁入精準(zhǔn)治療的新紀(jì)元。其中，免疫治療作為新興治療策略，在膽管癌治療中展現(xiàn)出令人鼓舞的應(yīng)用前景，為這一難治性腫瘤的治療帶來(lái)了新的希望。

ABC-02研究確立了吉西他濱聯(lián)合順鉑（GP）方案作為BTC系統(tǒng)治療的基石地位1。隨著免疫治療的快速發(fā)展，多項(xiàng)重要臨床研究證實(shí)了免疫聯(lián)合化療的顯著療效。其中，III期TOPAZ-1研究和KEYNOTE-966研究均顯示，在晚期BTC治療中，免疫聯(lián)合化療方案較傳統(tǒng)化療方案展現(xiàn)出更優(yōu)的臨床獲益2,3。基于此，多種免疫聯(lián)合化療方案已成為局部晚期或轉(zhuǎn)移性BTC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。值得關(guān)注的是，由于免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥或聯(lián)合化療方案在晚期BTC中的優(yōu)異表現(xiàn)，已有諸多針對(duì)BTC輔助治療的臨床研究正在開(kāi)展中，有望進(jìn)一步改變現(xiàn)有輔助治療格局。

阿得貝利單抗作為新一代PD-L1抑制劑，具有獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)。阿得貝利單抗采用IgG4為抗體，并提過(guò)Fc段AA突變改造，有效消除了抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（ADCC）和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性作用（CDC）效應(yīng)，從而獲得更純凈、更穩(wěn)定的抗體功能。這種結(jié)構(gòu)優(yōu)化不僅增強(qiáng)了藥物的治療效果，同時(shí)顯著提高了安全性。在作用機(jī)制方面，獨(dú)特的結(jié)合表位使阿得貝利單抗結(jié)合角度更居中，更低的解離常數(shù)（Kd值）表明其具有更強(qiáng)的靶點(diǎn)親和力?；谶@些特性，阿得貝利單抗兼具療效和安全性優(yōu)勢(shì)，使其能夠與多種治療方案聯(lián)合，且耐受性良好。

本例IIB期膽管癌患者在術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤彌漫性生長(zhǎng)，向下探查發(fā)現(xiàn)膽管腫瘤侵及膽管胰腺段，向上探查肝內(nèi)膽管受侵，導(dǎo)致無(wú)法根治性切除，遂術(shù)后立即展開(kāi)系統(tǒng)治療。結(jié)合BTC領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展與藥物特性，采用阿得貝利單抗聯(lián)合GP方案，化療療程結(jié)束后繼續(xù)阿得貝利單抗維持治療，最終獲得了CR，實(shí)現(xiàn)了手術(shù)未達(dá)到的理想效果。治療至今，患者仍持續(xù)獲益中。本病例提示，阿得貝利單抗聯(lián)合化療方案有望為膽管癌患者的治療提供一種高效、安全的選擇。目前，研究者們正在開(kāi)展全球第一項(xiàng)探索阿得貝利單抗聯(lián)合化療用于BTC根治性切除術(shù)后輔助治療的有效性和安全性的多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究（MA-BTC-III-004/LIGHT 108），期待研究結(jié)果早日披露，為膽管癌的治療帶來(lái)新希望。

參考文獻(xiàn)

1. Turkes F, Carmichael J, Cunningham D, et al. Contemporary Tailored Oncology Treatment of Biliary Tract Cancers. Gastroenterol Res Pract. 2019 Dec 18;2019:7698786.

2. Oh DY, He AR, Bouattour M, et al. Durvalumab or placebo plus gemcitabine and cisplatin in participants with advanced biliary tract cancer (TOPAZ-1): updated overall survival from a randomised phase 3 study［J］. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2024, 9(8): 694-704.

3. Kelley RK et al., Pembrolizumab in combination with gemcitabine and cisplatin for the treatment of advanced biliary tract carcinoma: Phase 3 KEYNOTE-966 study. 2023 AACR Clinical Trial Plenary Sessions （CTPL） 02.

撰寫：Capps

審校：Robert

排版：Kenken

執(zhí)行：Aurora

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