隨著免疫治療的不斷突破，癌癥疫苗正逐步走向癌癥治療舞臺(tái)的中心。這一療法不僅有望成為傳統(tǒng)手段難以奏效癌種的“破局者”，還能根據(jù)患者個(gè)體情況量身定制，為“個(gè)體化抗癌”提供強(qiáng)有力的支撐。

　　目前，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)多款癌癥疫苗，以各自獨(dú)特的機(jī)制顯著改善了多類患者的預(yù)后。與此同時(shí)，更多新型癌癥疫苗正在臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)希望，在延長(zhǎng)患者生存期、降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)方面持續(xù)釋放潛力。

　　為了更好地理解癌癥疫苗在多種腫瘤類型中的應(yīng)用價(jià)值，以及未來(lái)值得關(guān)注的重點(diǎn)疫苗項(xiàng)目，美國(guó)OncLive網(wǎng)站近期采訪了多位腫瘤領(lǐng)域?qū)＜摇１疚膶?lái)一手解讀。

　　癌癥疫苗的未來(lái)極具前景

　　美國(guó)MD安德森癌癥中心胃腸道腫瘤內(nèi)科教授Shubham Pant指出：

　　“癌癥疫苗正在成為癌癥治療的前沿。一個(gè)典型代表就是黑色素瘤疫苗，這種癌癥對(duì)疫苗治療非常敏感。我更關(guān)注的是在癌癥早期階段應(yīng)用疫苗的可能性。比如在早期胰腺癌中，即使進(jìn)行了手術(shù)切除和術(shù)后輔助治療，患者依然面臨高度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。因此，研究人員正致力于開發(fā)能夠靶向微轉(zhuǎn)移病灶的疫苗，以延緩復(fù)發(fā)，甚至提升治愈率。”

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　　已獲批的多款癌癥疫苗，為患者帶來(lái)切實(shí)獲益

　　1.膀胱癌疫苗：卡介苗（BCG）

　　蕞早獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的癌癥疫苗，是卡介苗（BCG）。它源自減毒牛型分枝桿菌，蕞初為結(jié)核病疫苗，后因在腫瘤研究中展現(xiàn)療效，于1990年獲批用于非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）治療，成為全球頭一個(gè)獲批的癌癥免疫療法。

　　至今，卡介苗（BCG）仍是治療非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）的標(biāo)準(zhǔn)方案，臨床應(yīng)用非常成熟。

　　2.膀胱癌疫苗：Adstiladrin

　　對(duì)于在接受卡介苗（BCG）治療后病情仍進(jìn)展的非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）患者，nadofaragene firadenovec-vncg（商品名：Adstiladrin）成為一種新的治療選擇。這是一種基因治療型癌癥疫苗。

　　2022年12月，Adstiladrin獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，用于治療患有原位癌（伴或不伴乳頭狀腫瘤）的高風(fēng)險(xiǎn)、對(duì)卡介苗（BCG）治療無(wú)反應(yīng)的非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）成年患者。這也是頭一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的腺病毒載體基因療法。

　　支持其獲批的3期臨床研究CS-003（NCT02773849）顯示，接受治療的可評(píng)估患者中，有51%達(dá)到完全緩解（CR），即腫瘤完全消失；平均緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為9.7個(gè)月。

　　目前，Adstiladrin正在3b期ABLE-32臨床試驗(yàn)（NCT06510374）中，評(píng)估其在中等風(fēng)險(xiǎn)非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）患者中的療效。

　　美國(guó)南卡羅來(lái)納州卡羅萊納泌尿研究中心主任Neal D. Shore博士表示：“Adstiladrin是一種通過(guò)膀胱內(nèi)灌注給藥的治療方式。它的獨(dú)特之處在于，將‘干擾素α-2b’這一免疫活性蛋白裝入改造后的病毒載體中。藥物進(jìn)入膀胱后，可刺激患者體內(nèi)自行產(chǎn)生干擾素，激活免疫系統(tǒng)，促使癌細(xì)胞逐步走向凋亡。這是一種通過(guò)激活患者自身免疫力來(lái)清除癌細(xì)胞的新型療法。”

　　3.前列腺癌疫苗：Sipuleucel-T

　　2010年4月，癌癥疫苗 sipuleucel-T（商品名：Provenge）獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，用于治療無(wú)癥狀或癥狀較輕的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。

　　該疫苗的原理是：首先識(shí)別前列腺癌細(xì)胞上特有的“標(biāo)志物”——前列腺酸性磷酸酶（PAP），然后利用患者自身免疫細(xì)胞進(jìn)行激活，使其能識(shí)別并攻擊表達(dá)PAP的癌細(xì)胞，從而達(dá)到治療目的。

　　4.黑色素瘤疫苗：T-VEC

　　在黑色素瘤治療中，基于溶瘤病毒的疫苗talimogene laherparepvec（T-VEC，商品名：Imlygic）于2015年10月獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，用于手術(shù)無(wú)法切除且術(shù)后復(fù)發(fā)的黑色素瘤患者的皮膚、皮下及淋巴結(jié)病灶的局部治療。

　　T-VEC由一種經(jīng)過(guò)基因改造的單純皰疹病毒1型構(gòu)成，能在腫瘤細(xì)胞內(nèi)復(fù)制并產(chǎn)生粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF），蕞終誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡。

　　批準(zhǔn)依據(jù)的是3期OPTiM研究（NCT00769704）的數(shù)據(jù)，研究結(jié)果顯示：在無(wú)法切除的晚期黑色素瘤患者中，T-VEC在誘導(dǎo)癌癥“持久緩解”方面表現(xiàn)顯著優(yōu)于單用GM-CSF。

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　　更多新型癌癥疫苗正加速推進(jìn)中

　　目前，多種新型癌癥疫苗正在全球范圍內(nèi)加緊研發(fā)，適應(yīng)癥涵蓋胰腺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌和肺癌等多個(gè)難治實(shí)體瘤領(lǐng)域。

　　1.癌癥疫苗ELI-002

　　適應(yīng)癌種：胰腺癌、結(jié)直腸癌等KRAS突變實(shí)體瘤

　　研發(fā)公司：美國(guó)Elicio Therapeutics公司

　　在1期AMPLIFY-201試驗(yàn)（NCT04853017）中，新型KRAS靶向癌癥疫苗ELI-002正在接受評(píng)估，適用于已成功手術(shù)切除且攜帶KRAS G12D和G12R突變的胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）或結(jié)直腸癌（CRC）患者。

　　AMPLIFY-201試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，接受ELI-002（2肽配方）治療的可評(píng)估患者，平均總生存期（OS）為28.9個(gè)月，平均無(wú)復(fù)發(fā)生存期（RFS）為16.3個(gè)月。

　　其中：

　　胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）患者的平均總生存期（OS）為28.9個(gè)月，平均無(wú)復(fù)發(fā)生存期（RFS）為15.3個(gè)月。

　　結(jié)直腸癌（CRC）患者的平均總生存期（OS）尚未達(dá)到（NR，意味著多數(shù)患者仍然存活，療效持續(xù)觀察中），平均無(wú)復(fù)發(fā)生存期（RFS）為16.3個(gè)月。

　　Shubham Pant教授指出：“ELI-002對(duì)已切除或高風(fēng)險(xiǎn)患者可能帶來(lái)重要改變。大多數(shù)胰腺癌患者本身就屬于高風(fēng)險(xiǎn)人群，如果疫苗能有效清除微轉(zhuǎn)移病灶，有望顯著延遲復(fù)發(fā)，甚至提升治愈可能。”

　　目前，一種7肽配方的ELI-002正在2期AMPLIFY-7P研究（NCT05726864）中接受評(píng)估，目標(biāo)是治療攜帶KRAS/NRAS突變的實(shí)體瘤患者。該研究的中期分析數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)將于2025年上半年公布。

　　2.癌癥疫苗CAN-2409

　　適應(yīng)癌種：前列腺癌、肺癌、胰腺癌等

　　研發(fā)公司：美國(guó)Candel Therapeutics公司

　　另一種新型癌癥疫苗aglatimagene besadenovec（CAN-2409）目前正在多個(gè)臨床試驗(yàn)中接受評(píng)估。

　　CAN-2409是一種“即用型”病毒基因免疫療法，利用一種無(wú)法復(fù)制的腺病毒，它能夠?qū)⒁环N叫做單純皰疹病毒胸苷激酶（HSV-TK）的基因精準(zhǔn)地送入腫瘤部位。這個(gè)基因進(jìn)入腫瘤后，可以激發(fā)身體的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對(duì)性的反應(yīng)，從而幫助識(shí)別并攻擊腫瘤細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化的抗癌效果。

　　2024年12月，CAN-2409的研發(fā)商美國(guó)Candel Therapeutics公司宣布，3期PrTK03研究（NCT01436968）達(dá)到了主要終點(diǎn)——無(wú)病生存期（DFS，指患者接受治療后，癌癥沒有復(fù)發(fā)或惡化的時(shí)間）。該研究比較了CAN-2409聯(lián)合伐昔洛韋（Valtrex）和標(biāo)準(zhǔn)外照射放療與單純標(biāo)準(zhǔn)治療，在新診斷的中高風(fēng)險(xiǎn)局部前列腺癌患者中的療效。

　　研究結(jié)果顯示：

　　在平均隨訪50.3個(gè)月時(shí)，意向治療人群數(shù)據(jù)顯示，接受CAN-2409聯(lián)合治療的患者，相比僅接受標(biāo)準(zhǔn)治療的患者，復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了30%。

　　在第54個(gè)月時(shí)，CAN-2409聯(lián)合治療組的無(wú)病生存率相較對(duì)照組提高了14.5%。

　　此外，CAN-2409聯(lián)合治療組2年時(shí)的病理完全緩解率（pCR）為80.4%，意味著治療后經(jīng)過(guò)2年，有80.4%的患者腫瘤完全消失，病理檢查中找不到癌細(xì)胞；對(duì)照組為63.6%。

　　PrTK03研究的負(fù)責(zé)人、美國(guó)哈克薩克梅里迪安健康系統(tǒng)泌尿腫瘤學(xué)聯(lián)合主任Glen Gejerman博士指出：“這些研究結(jié)果在臨床上的潛在影響是重大的。在過(guò)去20多年里，局部、非轉(zhuǎn)移性前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療幾乎沒有出現(xiàn)新的治療手段或顯著改變。如果CAN-2409獲批，它可能會(huì)徹底改變治療范式，為這類患者提供一種有效的新選擇，顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，并減少那些嚴(yán)重影響生活質(zhì)量的挽救性治療的需求。”

　　CAN-2409還正在其他適應(yīng)癥中接受評(píng)估：

　　在2期LuTK02研究（NCT04495153）中，聯(lián)合伐昔洛韋或阿昔洛韋與免疫檢查點(diǎn)抑制劑，用于III期或IV期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。

　　研究結(jié)果顯示：在對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療反應(yīng)不佳的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中，接受CAN-2409治療的患者，平均總生存期（OS）為24.5個(gè)月。接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者，平均總生存期（OS）為21.5個(gè)月。

　　在2期PaTK02研究（NCT02446093）中，聯(lián)合伐昔洛韋或阿昔洛韋與標(biāo)準(zhǔn)放化療，用于“邊界可切除”型胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）。

　　研究結(jié)果顯示：接受CAN-2409治療的患者，平均總生存期（OS）為31.4個(gè)月，而僅接受標(biāo)準(zhǔn)治療的患者，平均總生存期（OS）僅為12.5個(gè)月。兩組24個(gè)月的總生存率分別為71.4%和16.7%。

　　2023年4月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予CAN-2409聯(lián)合伐昔洛韋和帕博利珠單抗快速通道資格，適應(yīng)癥為：對(duì)一線PD-1/PD-L1抑制劑耐藥，且不具有驅(qū)動(dòng)基因突變或已對(duì)靶向治療無(wú)效的III期或IV期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。

　　2023年12月，該組合治療也被授予在胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）中的快速通道資格。

　　3.癌癥疫苗mRNA-4157（V940）

　　適應(yīng)癌種：黑色素瘤、肺癌等實(shí)體瘤

　　研發(fā)公司：美國(guó)默沙東（Merck）與Moderna公司聯(lián)合

　　來(lái)源： Moderna公司 官網(wǎng)

　　基于mRNA的癌癥疫苗也在多種腫瘤類型中進(jìn)行開發(fā)，其中包括mRNA-4157（V940）。mRNA是一種傳遞遺傳信息的分子，用于指導(dǎo)細(xì)胞合成蛋白質(zhì)。

　　mRNA-4157（V940）是一種個(gè)體化癌癥疫苗，也被稱為“新抗原疫苗”。它的設(shè)計(jì)理念是：根據(jù)每位患者腫瘤的突變信息，專屬定制一段mRNA，蕞多可覆蓋34種癌細(xì)胞特有的“新抗原”序列。這些合成的mRNA進(jìn)入體內(nèi)后，將引導(dǎo)身體產(chǎn)生這些“標(biāo)記”的仿真蛋白，從而訓(xùn)練免疫系統(tǒng)精準(zhǔn)識(shí)別并攻擊癌細(xì)胞。

　　在2期KEYNOTE-942研究（NCT03897881）中，研究對(duì)象為完成手術(shù)切除的IIIB至IV期黑色素瘤患者。

　　關(guān)鍵數(shù)據(jù)如下：

　　接受mRNA-4157（V940）聯(lián)合帕博利珠單抗治療的患者，平均無(wú)復(fù)發(fā)生存期（RFS）尚未達(dá)到，意味著大部分人還沒復(fù)發(fā)，治療效果有希望更持久；而單獨(dú)使用帕博利珠單抗的患者，平均無(wú)復(fù)發(fā)生存期（RFS）為42.51個(gè)月。

　　兩組比較的風(fēng)險(xiǎn)比為0.510，意味著聯(lián)合治療組相比對(duì)照組，復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了約49%。

　　聯(lián)合治療組30個(gè)月的無(wú)復(fù)發(fā)生存率為74.8%，意味著接受治療后到第30個(gè)月時(shí)，74.8%的患者病情沒有復(fù)發(fā)，也沒有死亡；對(duì)照組為55.6%。

　　此外，聯(lián)合治療組在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無(wú)進(jìn)展生存期（DMFS）方面，也展現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)，意味著聯(lián)合治療組在防止癌細(xì)胞向身體其他部位擴(kuò)散方面效果更好。

　　2024年10月，美國(guó)默沙東（Merck）與Moderna公司聯(lián)合啟動(dòng)3期INTerpath-009試驗(yàn)（NCT06623422），進(jìn)一步驗(yàn)證mRNA-4157（V940）聯(lián)合帕博利珠單抗，在II至IIIB期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者術(shù)后輔助治療中的效果。試驗(yàn)人群為術(shù)前已接受帕博利珠單抗+化療，但未達(dá)到病理完全緩解（pCR，指治療后在手術(shù)切除的組織中未發(fā)現(xiàn)任何癌細(xì)胞殘留）的患者。

　　此外，還有兩項(xiàng)3期研究正在同步進(jìn)行：

　　INTerpath-001（NCT05933577）研究：主要評(píng)估mRNA-4157（V940）在切除后高風(fēng)險(xiǎn)IIB至IV期黑色素瘤患者中的應(yīng)用；

　　INTerpath-002（NCT06077760）研究，主要評(píng)估mRNA-4157（V940）在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中的輔助治療價(jià)值。

　　正如Glen Gejerman博士所總結(jié)的：“癌癥疫苗的未來(lái)令人無(wú)比振奮。我們正在見證多種新平臺(tái)的發(fā)展與融合。新抗原疫苗的出現(xiàn)，讓我們能夠針對(duì)每位患者的獨(dú)特突變進(jìn)行設(shè)計(jì)；病毒載體的突破，提升了免疫響應(yīng)強(qiáng)度；更有創(chuàng)新的聯(lián)合策略不斷涌現(xiàn)，將癌癥疫苗與免疫檢查點(diǎn)抑制劑、細(xì)胞療法等結(jié)合，可能為許多耐藥性癌癥帶來(lái)新的轉(zhuǎn)機(jī)。”

　　https://www.onclive.com/view/cancer-vaccines-begin-to-take-center-stage-with-investigators-anticipating-an-even-brighter-future