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在這個“自我要求嚴格”的時代，體重似乎成了許多人心里永遠的痛。

你身邊有沒有這樣的朋友：他們每天吃的也不少，卻依然能保持令人羨慕的身材，而你只要稍微多吃一點，體重秤上的數字就開始“瘋狂上漲”。

令人不禁想大喊：這也太不公平了！！

這種現象背后，除了遺傳因素和生活方式的差異外，還可能隱藏著一個我們往往忽視的“幫兇”——腸道微生物。

近年來，隨著對腸道微生物研究的不斷深入，科學家們發現，這些生活在我們腸道中的微生物，不僅影響著我們的消化和免疫功能，還可能與肥胖有著千絲萬縷的聯系。

那么，腸道微生物是如何影響我們的體重的呢？究竟為什么會產生這種喝涼水都胖三斤的現象？

來自上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院劉瑞欣教授團隊與國內多個研究小組合作為這一問題帶來了答案，相關研究以 Obesity-enriched gut microbe degrades myo-inositol and promotes lipid absorption 為題發表在國際頂級期刊 Cell Host & Microbe 上。

在這項研究中，研究人首次從631名肥胖者與374名正常體重者研究隊列中使用宏基因組測序鑒定出了一種名為巨單胞菌（Megamonas）的肥胖優勢菌群。

研究數據表明該菌株及其異源表達的iolG基因可增強腸道類器官和小鼠的脂質吸收能力，且與多基因風險存在累積效應。

同時，該研究首次建立腸道菌群-肌醇代謝-宿主遺傳互作軸，為肥胖的精準干預提供了新靶點。

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研究設計和分析

在這項研究中， 研究人員納入631例肥胖受試者（BMI 35.68±4.58 kg/m2）及374例健康對照（BMI 21.32±1.91 kg/m2），并排除了代謝相關藥物干預個體，從而構建了肥胖-腸道菌群因果關聯研究隊列。

△ 圖片摘要

通過糞便宏基因組鳥槍法測序（n=1,005），研究人員發現，肥胖者的腸道里有一種叫“巨單胞菌”的細菌特別多，而且這種菌似乎主導了肥胖者的腸道菌群結構。

這一發現引發了研究人員的進一步思考：巨單胞菌的富集是否與肥胖的發生存在更深層次的關聯？

為了回答這個問題，研究團隊對814例樣本進行了全基因組測序，量化了多基因風險評分（PRS），并深入解析了PRS與腸道菌群之間的相互作用機制。

結果發現，PRS與巨單胞菌之間存在疊加致胖效應，這意味著遺傳風險和腸道菌群共同推動了肥胖的發生。

為了驗證這一機制，研究人員通過體外腸道類器官實驗和小鼠模型進一步探索，發現巨單胞菌能夠通過特異性降解肌醇（myo-inositol）來增強腸道的脂質吸收能力（脂滴面積增加38.6%±5.2%），并揭示了該菌株通過iolG基因介導的代謝通路驅動肥胖的分子機制。

下面讓我們來詳細說說。

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肥胖元兇：巨單胞菌的鑒定

首先，研究人員通過對631名肥胖者和374名正常體重者進行宏基因組測序，發現肥胖人群的腸道菌群α多樣性顯著降低，其中巨單胞菌屬的富集最為明顯，且與肥胖表型呈現強相關性。

在巨單胞菌主導的腸型樣本中，肥胖比例高達79%-84%，同時BMI、腰圍、體脂及血糖代謝指標均顯著升高。

跨人群分析顯示，中國肥胖人群中巨單胞菌屬的攜帶率（61.39%）顯著高于歐美人群（<10%），且其豐度與BMI呈正相關。

值得注意的是，攜帶巨單胞菌的肥胖亞組表現出更嚴重的代謝紊亂，餐后2小時血糖及胰島素水平分別升高12.3%和15.6%。

這些發現表明，巨單胞菌屬可以作為肥胖相關腸型的標志物，具有重要的診斷價值。

△ 巨單胞菌鑒定

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巨單胞菌和多基因風險對肥胖的協同作用

進一步地，研究人員通過整合814例個體的全基因組與宏基因組數據，系統解析了宿主遺傳與腸道菌群在肥胖發生中的協同作用機制。

全基因組風險評分（PRS）與微生物風險評分（MRS）分別獨立解釋5.0%-5.5%和5.0%-5.4%的BMI變異，兩者聯合可解析15.3%的表型變異，提示遺傳與菌群因素對肥胖具有獨立且互補的調控效應。

特別值得注意的是，在低遺傳風險（LPRS）人群中，菌群失調對BMI變異的解釋度顯著高于高遺傳風險組（8.9% vs 0.8%，p<2.2e?16）。

此外，低PRS肥胖個體的腸道菌群結構紊亂更為顯著（Bray-Curtis相異性PERMANOVA p<0.001），提示遺傳低風險人群對菌群擾動具有更高的易感性。

△ 巨單胞菌對肥胖的作用

同時， 研究人員分析發現，巨單胞屬攜帶者中高PRS個體的肥胖比例達81.1%（OR=2.4），顯著高于低PRS非攜帶者（34.5%），且該疊加效應在多達7種肥胖相關菌中普遍存在！

這表明菌群與遺傳因素通過改變關鍵物種豐度及代謝通路，協同驅動脂質代謝異常，重塑腸道代謝微環境，最終導致肥胖的發生。

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巨單胞菌誘導肥胖機制

為了深入探究巨單胞菌導致肥胖的具體機制，研究人員構建了常規飼養（SPF）和無菌（GF）小鼠模型。

實驗結果表明，巨單胞菌可以通過增強腸道脂質吸收能力，加劇高脂飲食（HFD）誘導的肥胖。

在SPF小鼠中，HFD聯合巨單胞菌干預使小鼠體重增長量增加21.3%，脂肪量提升18.5%，同時血清瘦素（+37.2%）、血糖（+22.8%）及甘油三酯（TG，+29.1%）水平顯著升高，小腸脂質吸收效率也提升了19.4%！

△ 巨單胞菌導致小鼠肥胖機制

在無菌小鼠實驗中，研究人員進一步驗證了巨單胞菌的作用。

結果顯示，與大腸桿菌共定植的巨單胞菌使小鼠脂肪組織重量增加了25.6%-31.2%，小腸上皮脂滴面積擴大了41.3%，同時糞便甘油三酯（TG）排泄量減少了28.5%。

轉錄組分析表明，巨單胞菌定植顯著上調了脂肪消化吸收相關基因（如Cd36、Slc27a4等），并激活了甘油三酯合成的關鍵酶DGAT2和GPAT3。

這些結果提示，巨單胞菌可能通過特異性降解肌醇（myo-inositol）來促進脂肪酸轉運蛋白介導的脂質吸收。

△ 巨單胞菌促進脂肪吸收

通過富集分析，研究人員還發現129條代謝通路顯著富集，其中巨單胞菌特異性相關的主要通路為肌醇降解通路（PWY-7237，貢獻度81.3%）。

該菌不僅攜帶完整的肌醇降解基因簇（iolG/iolI/iolE/iolD/iolB），而且這些基因的豐度在肥胖組中較對照組升高了2.3-4.1倍！

動物實驗和類器官實驗也進一步證實，巨單胞菌通過脫氫酶iolG介導的肌醇降解，解除了宿主腸道內源性肌醇對脂質吸收的抑制作用，激活了CD36/FABP2脂肪酸轉運系統，導致膳食脂質吸收效率提升了29.8%。

最后，研究人員構建了異源表達肌醇降解關鍵基因iolG的工程化大腸桿菌，并在無菌小鼠模型中驗證了微生物肌醇代謝對脂質吸收的調控作用。

結果表明，iolG介導的肌醇降解能夠解除內源性肌醇對脂質吸收的抑制作用，通過重塑腸道代謝微環境激活脂肪酸轉運系統。

△ 巨單胞菌通過該降解肌醇抑制脂肪酸的轉運

這項研究揭示了有些人確實更容易“吃胖”的原因——基因+腸道菌群的共同作用。

簡單來說，如果一個人攜帶多基因風險（PRS）且腸道中定植了巨單胞菌（攜帶iolG基因），其肌醇降解能力下降會導致30%的脂質吸收增加，從而形成“易胖體質”。

那么，如何科學應對這一問題呢？

首先，可以通過膳食纖維與抗性淀粉精準喂養阿克曼菌等“瘦菌”，抑制肥胖菌的定植。

其次，易胖人群更需要通過高強度間歇訓練激活AMPK代謝開關，以逆轉遺傳傾向。

總的來說，調好嘴，邁開腿，永遠是減肥的黃金法則！

撰文：研不透 | 編輯：lcc

參考資料：

Wu, Chao, et al. "Obesity-enriched gut microbe degrades myo-inositol and promotes lipid absorption." Cell Host & Microbe 32.8 (2024): 1301-1314.