【導(dǎo)讀】每年全球有超過 50 萬人患膀胱癌，侵襲性強的膀胱肌肉浸潤性腫瘤危及生命且難以治愈。

6月3日，意大利羅馬第二大學(xué)研究人員在期刊《Cell Death Discovery》上發(fā)表了題為“LEADR, a p63 target, dampens interferon signalling in bladder cancer”的研究論文，本研究中，研究人員對非肌層浸潤性和肌層浸潤性細胞系進行了比較，并在肌層浸潤性尿路上皮腫瘤中下調(diào)的非編碼 RNA 中鑒定出一個非編碼 RNA 基因 MIR205HG 及其轉(zhuǎn)錄本 LEADR。本研究表明，LEADR 的表達受主轉(zhuǎn)錄因子 p63 的表觀遺傳調(diào)控。LEADR 定位于非肌層浸潤性膀胱癌細胞的細胞核中，在那里它抑制干擾素刺激基因的過度激活，可能增加膀胱癌細胞對干擾素信號傳導(dǎo)的敏感性。這些發(fā)現(xiàn)揭示了非編碼 RNA LEADR 在膀胱癌免疫反應(yīng)中的抗腫瘤作用。

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02546-1#Sec1

背景知識

01

根據(jù)最新的 GLOBOCAN 數(shù)據(jù)，膀胱癌（BLCA）是全球第九大常見癌癥，在死亡率方面排在第十三位，且男性患者多于女性。大多數(shù)膀胱癌起源于尿路上皮，形成尿路上皮癌，可分為非肌層浸潤性（NMIBC）和肌層浸潤性（MIBC）腫瘤。約 75% 的膀胱癌患者，其腫瘤局限于膀胱黏膜或固有層，而其余 25% 的腫瘤則浸潤至固有肌層。如果在早期階段確診，經(jīng)尿道切除術(shù)能夠正確分期腫瘤，并決定是否采用輔助治療。肌層浸潤性膀胱癌的治療包括放療、新輔助或輔助化療以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險，但根治性膀胱切除術(shù)聯(lián)合盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)（PLND）仍是標準的手術(shù)方法。盡管有可用的治療方案，但肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）的復(fù)發(fā)率仍然很高，這凸顯了深入理解 MIBC 分子基礎(chǔ)以提高患者生存率的必要性。

p63 調(diào)控膀胱癌中 LEADR 的表達

02

為了解 LEADR 的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，研究人員根據(jù)其在 TCGA 膀胱癌隊列中與 MIR205HG 的共表達情況對所有已知的人類轉(zhuǎn)錄因子進行了排序，并確定 p63 為最顯著的轉(zhuǎn)錄因子。此外，基于評分，MIR205HG 被確定為 p63 最具共表達性和最強潛在的非編碼 RNA 目標。實際上，在膀胱癌和所有 TCGA 癌癥類型中，MIR205HG 的表達與 TP63 呈強相關(guān)性。這些觀察結(jié)果與先前關(guān)于 p63 在前列腺癌中調(diào)控 miR-205 和 LEADR 的報道一致。然后，研究人員證實了 p63 和 LEADR 轉(zhuǎn)錄本是共表達的。尤其是，通過使用 MIR205HG 或?qū)φ?ACTB（β-肌動蛋白）探針進行熒光原位雜交（FISH）檢測，LEADR 在腫瘤細胞的細胞核內(nèi)定位，而 T24 和 TCCSUP 細胞的細胞核中 MIR205HG 呈陰性。為了了解 p63 是否調(diào)節(jié) LEADR 的表達，研究人員使用了一組靶向 TP63 基因所有轉(zhuǎn)錄本或特異性 ΔΝp63 同種型的 siRNA。所有 siRNA 均導(dǎo)致 RT4 細胞中 LEADR 表達顯著降低。研究人員進一步在 RT112 和 SW780 非肌層浸潤性細胞中使用泛 p63 siRNA 確認了這些數(shù)據(jù)。總之，本研究表明 p63 控制非肌層浸潤性膀胱癌中 LEADR 的表達。

p63 調(diào)控膀胱癌中 LEADR 的表達

結(jié)論

03

總之，本研究結(jié)果表明，非編碼 RNA LEADR 抑制干擾素信號傳導(dǎo)，從而保持膀胱癌細胞對干擾素的敏感性，并增強抗腫瘤免疫反應(yīng)。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02546-1

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