2025年6月6日，輝瑞/Arvinas宣布已向FDA遞交ER PROTAC新藥Vepdegestrant治療既往經內分泌治療ER+/HER2-、ESR1突變晚期或轉移性乳腺癌的上市申請。

此次遞交上市申請是預計三期臨床VERITAC-2的數據。VERITAC-2III期臨床試驗(NCT05654623)是一項全球隨機試驗，旨在評估Vepdegestrant (ARV-471) 單藥治療ER+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌患者的療效和安全性，并與氟維司群進行對比。該試驗在25個國家的研究中心招募了624名既往接受過CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療的患者。

對于ESR1突變的 ER+/HER2- 晚期乳腺癌亞組，Vepdegestrant 對比氟維司群顯示出具有統計學意義和臨床價值的PFS改善，與氟維司群相比，Vepdegestrant將疾病進展或死亡風險降低了43%。經BICR評估，Vepdegestrant 組的中位PFS 為5.0個月，氟維司群組為 2.1 個月。

來源：新英格蘭醫學期刊，下同

在 ESR1 突變的患者中，Vepdegestrant 在所有預先指定的亞組中均顯示出優于氟維司群的 PFS 優勢。該試驗在意向治療 (ITT) 人群的 PFS 改善方面未達到統計學意義，Vepdegestrant 的中位 PFS 為 3.7 個月，氟維司群的中位 PFS 為 3.6 個月。

總生存期 (OS) 是 VERITAC-2 的關鍵次要終點，但在分析時尚未成熟，發生的事件數不到所需數量的四分之一。其他次要終點包括臨床獲益率 (CBR)、客觀緩解率 (ORR) 以及 BICR 評估的緩解持續時間。在ESR1突變的患者中，vepdegestrant 組的 CBR 為 42.1%，氟維司群組為 20.2% [比值比 2.88（95% CI：1.57-5.39）；名義 P<0.001]，vepdegestrant 組的 ORR 為 18.6%，氟維司群組為 4.0% [比值比 5.45（95% CI：1.69-22.73）；名義 P=0.001]。中位緩解持續時間尚未達到。

在本臨床試驗中，Vepdegestrant 總體耐受性良好，安全性與既往研究結果一致，且大多為低級別治療中出現的不良事件 (TEAE)。Vepdegestrant 組的胃腸道不良事件發生率及嚴重程度均較低（惡心 13.5%；嘔吐 6.4%；腹瀉 6.4%）。Vepdegestrant 組報告了 4 級 TEAE，其中 5 例患者（1.6%），而氟維司群組報告了 9 例患者（2.9%）。Vepdegestrant 組最常見的三種 TEAE 為疲勞（26.6%）、丙氨酸轉氨酶 (ALT) 升高（14.4%）和天冬氨酸轉氨酶 (AST) 升高（14.4%）。服用維普地格司群的患者中，導致停止治療的 TEAE 發生率為 2.9%，而服用氟維司群的患者中，導致停止治療的 TEAE 發生率為 0.7%。

目前Vepdegestrant在ESR1突變人群有了不錯的PFS獲益，目前OS仍不成熟。這一數據，潛在的給PROTAC未來在腫瘤領域帶了一絲希望，但仍道阻且長。

有幾個方面，一個方面PROTAC本身的生物利用度，以及對于細胞本身的滲透能力，二在于E3連接酶配體類型，常用的是CRBN 和 VHL 配體分子，而對于CRBN 和 VHL 表達較為廣泛，并不屬于腫瘤特異性配體類型，這就為安全性和藥物組織分布帶來了隱患，三很多人想當然的認為PROTAC能夠拉著兩個蛋白形成三元降解復合分子，這只是美好的想象，而在我做了多年CD3多抗研究來看，此類機制，還是要依賴作用兩者密度及天然游離且能配對的性能。四這類作用機制的分子容易形成鉤狀效應，并不是劑量越高就越好。

CRBN 和 VHL 表達如下圖：

CRBN

VHL

對于我說的第一個問題，有的人想通過DAC來解決，就是偶聯到抗體上，讓抗體通過內吞來遞送PROTAC。能這么做的，這個公司可能對抗體的認知還不到位，抗體內吞是非常依賴靶點豐度的，如果沒有足夠的豐度，能夠產生的效果，還不如PROTAC本身。將一個可以口服的，做成了一個靜脈注射的藥物。即便這個藥物能成，也一定會縮小人群，而我也相信PROTAC本身也會能成，口服利用度差，大不了也靜脈注射，畢竟都能接受DAC靜脈注射。

PROTAC未來在腫瘤領域探索的難度遠大于CD3雙抗。道阻且長。

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