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全球首款PROTAC上市申請,PROTAC在腫瘤領域仍道阻且長

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2025年6月6日,輝瑞/Arvinas宣布已向FDA遞交ER PROTAC新藥Vepdegestrant治療既往經內分泌治療ER+/HER2-、ESR1突變晚期或轉移性乳腺癌的上市申請。


此次遞交上市申請是預計三期臨床VERITAC-2的數據。VERITAC-2III期臨床試驗(NCT05654623)是一項全球隨機試驗,旨在評估Vepdegestrant (ARV-471) 單藥治療ER+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌患者的療效和安全性,并與氟維司群進行對比。該試驗在25個國家的研究中心招募了624名既往接受過CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療的患者。

對于ESR1突變的 ER+/HER2- 晚期乳腺癌亞組,Vepdegestrant 對比氟維司群顯示出具有統計學意義和臨床價值的PFS改善,與氟維司群相比,Vepdegestrant將疾病進展或死亡風險降低了43%。經BICR評估,Vepdegestrant 組的中位PFS 為5.0個月,氟維司群組為 2.1 個月。


來源:新英格蘭醫學期刊,下同

在 ESR1 突變的患者中,Vepdegestrant 在所有預先指定的亞組中均顯示出優于氟維司群的 PFS 優勢。該試驗在意向治療 (ITT) 人群的 PFS 改善方面未達到統計學意義,Vepdegestrant 的中位 PFS 為 3.7 個月,氟維司群的中位 PFS 為 3.6 個月。


總生存期 (OS) 是 VERITAC-2 的關鍵次要終點,但在分析時尚未成熟,發生的事件數不到所需數量的四分之一。其他次要終點包括臨床獲益率 (CBR)、客觀緩解率 (ORR) 以及 BICR 評估的緩解持續時間。在ESR1突變的患者中,vepdegestrant 組的 CBR 為 42.1%,氟維司群組為 20.2% [比值比 2.88(95% CI:1.57-5.39);名義 P<0.001],vepdegestrant 組的 ORR 為 18.6%,氟維司群組為 4.0% [比值比 5.45(95% CI:1.69-22.73);名義 P=0.001]。中位緩解持續時間尚未達到。

在本臨床試驗中,Vepdegestrant 總體耐受性良好,安全性與既往研究結果一致,且大多為低級別治療中出現的不良事件 (TEAE)。Vepdegestrant 組的胃腸道不良事件發生率及嚴重程度均較低(惡心 13.5%;嘔吐 6.4%;腹瀉 6.4%)。Vepdegestrant 組報告了 4 級 TEAE,其中 5 例患者(1.6%),而氟維司群組報告了 9 例患者(2.9%)。Vepdegestrant 組最常見的三種 TEAE 為疲勞(26.6%)、丙氨酸轉氨酶 (ALT) 升高(14.4%)和天冬氨酸轉氨酶 (AST) 升高(14.4%)。服用維普地格司群的患者中,導致停止治療的 TEAE 發生率為 2.9%,而服用氟維司群的患者中,導致停止治療的 TEAE 發生率為 0.7%。

目前Vepdegestrant在ESR1突變人群有了不錯的PFS獲益,目前OS仍不成熟。這一數據,潛在的給PROTAC未來在腫瘤領域帶了一絲希望,但仍道阻且長。

有幾個方面,一個方面PROTAC本身的生物利用度,以及對于細胞本身的滲透能力,二在于E3連接酶配體類型,常用的是CRBN 和 VHL 配體分子,而對于CRBN 和 VHL 表達較為廣泛,并不屬于腫瘤特異性配體類型,這就為安全性和藥物組織分布帶來了隱患,三很多人想當然的認為PROTAC能夠拉著兩個蛋白形成三元降解復合分子,這只是美好的想象,而在我做了多年CD3多抗研究來看,此類機制,還是要依賴作用兩者密度及天然游離且能配對的性能。四這類作用機制的分子容易形成鉤狀效應,并不是劑量越高就越好。

CRBN 和 VHL 表達如下圖:

CRBN


VHL


對于我說的第一個問題,有的人想通過DAC來解決,就是偶聯到抗體上,讓抗體通過內吞來遞送PROTAC。能這么做的,這個公司可能對抗體的認知還不到位,抗體內吞是非常依賴靶點豐度的,如果沒有足夠的豐度,能夠產生的效果,還不如PROTAC本身。將一個可以口服的,做成了一個靜脈注射的藥物。即便這個藥物能成,也一定會縮小人群,而我也相信PROTAC本身也會能成,口服利用度差,大不了也靜脈注射,畢竟都能接受DAC靜脈注射。

PROTAC未來在腫瘤領域探索的難度遠大于CD3雙抗。道阻且長。

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