【導讀】嵌合抗原受體（CAR）T 細胞療法在膠質母細胞瘤（GBM）中的療效有限，這是由于腫瘤抗原異質性和免疫抑制微環境所致。

6月5日，首都醫科大學研究團隊在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上發表了研究論文，題為“CD70 CAR-T cells empowered by TS-2021 through ex vivo transduction show potent antitumor efficacy against glioblastoma”，本研究中，研究人員發現，基因工程改造的 OAd-GFP 能夠在 CAR-T 細胞內特異性復制，并通過抗原特異性機制精準遞送至膠質母細胞瘤（GBM）。長期的抗原刺激導致 T 細胞耗竭，限制了 CAR-T 療法的療效。TS-2021 感染的 CAR-T 細胞在體外表現出增強的擴增和持久性，在持續抗原刺激下，其耗竭標志物的表達降低。IL15 自分泌信號激活了 JAK-STAT 和 MAPK-ERK 通路。這一過程修復了 OAd 在 CAR-T 細胞中誘導的 DNA 損傷，并維持了它們的擴增和持久性。通過將 OAd 介導的溶瘤作用與 IL15 驅動的 CAR-T 細胞持久性相結合，CAR-TTS-2021 細胞在體外和體內均對膠質母細胞瘤表現出強大的抗腫瘤功效。

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03431-6#Sec29

背景知識

01

膠質母細胞瘤（GBM）是成人中最常見且最具侵襲性的原發性惡性腦腫瘤。包括手術、放療和化療在內的傳統治療策略效果有限，中位總生存期不超過 15 個月。在眾多正在研究的新型治療策略中，嵌合抗原受體（CAR）T 細胞免疫療法受到了廣泛關注。盡管 CAR-T 免疫療法在治療血液系統腫瘤方面效果顯著，但在膠質母細胞瘤的治療中卻面臨諸多挑戰。CAR-T 細胞免疫療法的初始療效（腫瘤消退）受到腫瘤浸潤不足、腫瘤相關免疫抑制環境以及 T 細胞耗竭的限制。靶抗原的異質性，無論是個體之間還是腫瘤內部，都是 CAR-T 細胞免疫療法在膠質母細胞瘤治療中取得成功的主要障礙。抗原突變或丟失（AML）常常導致腫瘤消退后的復發，從而導致膠質母細胞瘤的獲得性耐藥。因此，需要開發創新策略來應對膠質母細胞瘤對 CAR-T 細胞免疫療法的耐藥性。

CAR-TTS-2021 細胞可緩解膠質母細胞瘤的獲得性耐藥性

02

膠質母細胞瘤（GBM）具有高度異質性，其靶抗原的突變或缺失會極大地限制嵌合抗原受體 T 細胞（CAR-T 細胞）療法的療效。y通人員過在體外將 CD70+ 和 CD70- 的 GBM 細胞以不同比例（80%、50% 和 20% 的 CD70+）混合，構建了 GBM 細胞模型（以模擬 GBM 中的抗原突變或丟失（AML）。隨著 GBM 細胞中 CD70 陽性率的降低，CAR-T 細胞的細胞溶解能力也隨之下降。在 CD70 陽性率為 50% 時，感染了 OAd 的 CAR-T 細胞仍保持較強的抗腫瘤活性，其中 CAR-TTS?2021 的療效優于 CAR-TOAd?GFP。然而，當 CD70 陽性率降至 20% 時，所有 CAR-T 細胞的細胞殺傷能力均顯著下降（當 E： T 比率增加至 4：1 時，感染了 OAd 的 CAR-T 細胞表現出顯著更強的抗腫瘤活性，這主要歸因于細胞內存在的 OAd。我研究人員內植入 80% CD70+ 和 50% CD70+ 的 U251 細胞，構建了高腫瘤負荷模型。接受 CAR-TTS?2021 治療的 NCG 小鼠比接受 CAR-T 和 CAR-TOAd?GFP 治療的小鼠存活時間顯著更長。然而，當針靶向原陽性率為 50% 的腫瘤時，CAR-TTS?2021 在體內的腫瘤靶向效果有所下降。這些結果表明，CAR-TTS?2021 能夠在體外和體內有效抑制 AML 相關的膠質母細胞瘤（GBM）生長，部分克服了 AML 相關獲得性耐藥性在 GBM 中的作用。

CAR-TTS?2021 細胞通過激活 JAK-STAT 和 MAPK 信號通路來維持增殖和存活

結論

03

總之，研究人員發現基因工程改造的溶瘤腺病毒（OAd）能夠在嵌合抗原受體 T 細胞（CAR-T 細胞）內特異性復制，并通過 CAR-T 細胞的靶向作用精準運輸至膠質母細胞瘤（GBM）。攜帶 OAd 的 TS-2021 感染的 CAR-T 細胞利用 OAd 攜帶的外源基因促進自分泌白細胞介素 15（IL15）的分泌，從而支持 CAR-T 細胞的持續擴增和持久性。這一方法表明，用 TS-2021“武裝”的 CAR-T 細胞可能有效克服 GBM 的治療耐藥性。

參考資料：

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03431-6

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