編者按：“移植藥師主題（SOTP,Solid Organ Transplantation Pharmacy）月評”是由《藥學瞭望》編輯部聯(lián)合首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院藥劑科崔向麗主任藥師共同發(fā)起的移植藥師相關學術月評專欄，每月以移植用藥為主題展開，旨在介紹國內(nèi)外移植藥物治療熱點，幫助藥師快速了解有關領域的進展，提高移植藥學服務水平。我們期望本專欄能為醫(yī)藥領域的專家和研究人員提供深入了解相關熱點的平臺，并為尋求實用知識的一線移植藥師提供有益的參考和指導。

2024年8月

Pediatric Nephrology

原文鏈接：https://link.springer.com/content/pdf/10.1007/s00467-024-06484-5.pdf

摘要

背景：識別影響腎臟移植中移植物存活的因素可以提高移植物的存活率并減少死亡率。人工智能建模能夠公正地評估臨床醫(yī)生的偏見。本研究旨在通過使用機器學習來探討影響兒童腎臟移植中移植物存活的因素。

方法：對1994年至2021年間接受腎臟移植并進行超過12個月隨訪的兒童患者的記錄進行了回顧性分析。采用最近鄰方法填補數(shù)據(jù)集中48個變量的缺失字段。訓練了包括樸素貝葉斯、邏輯回歸、支持向量機（SVM）、多層感知器和XGBoost在內(nèi)的模型，以預測移植物存活。研究使用80%的患者數(shù)據(jù)作為訓練集，其余20%用于測試集。模型的性能通過準確率和F1分數(shù)指標進行評估。

結(jié)果：研究分析了465名腎臟移植受者。其中，56.7%為男性，移植時的平均年齡為12.08±5.01歲。在腎臟移植中，73.1%（339名）來自活體供體，34.5%（160名）為預防性移植，2.2%（10名）為二次移植。機器學習模型識別出與移植物存活相關的多個特征，包括抗體介導的排斥反應（+0.7）、急性細胞排斥反應（+0.66）、3年時的eGFR（+0.43）、5年時的eGFR（+0.34）、移植前的腹膜透析（+0.2）和尸體供體（+0.2）。邏輯回歸和SVM模型的性能相似。F1分數(shù)為91.9%，準確率為96.5%。

結(jié)論：機器學習可以用于識別影響腎臟移植受者移植物存活的因素。通過擴展類似的研究，可以在移植前創(chuàng)建風險地圖。

前言

腎臟移植是針對處于終末期慢性腎病的兒童患者最安全、最有效的腎臟替代治療。然而，術后最大的挑戰(zhàn)仍然是實現(xiàn)長期的移植物存活。一些影響移植物功能的因素是不可改變的，例如患者年齡和原發(fā)腎病的原因，但仍有許多因素是可以調(diào)控的，例如人類白細胞抗原（HLA）不匹配的數(shù)量、供體來源以及術后免疫抑制治療的選擇。兒童腎臟病學醫(yī)生的目標應該是在腎臟移植之前預見可調(diào)控的因素，并為每位患者制定個性化的治療計劃。機器學習是人工智能的一種，專注于開發(fā)算法和統(tǒng)計模型，使計算機能夠在沒有明確指令的情況下執(zhí)行特定任務。機器學習使計算機能夠從數(shù)據(jù)中學習并根據(jù)數(shù)據(jù)做出預測，而不只是接受指令。機器學習的過程包括兩個不同的階段。初始階段是訓練過程，在此過程中，使用數(shù)據(jù)訓練數(shù)學模型以區(qū)分給定的類別。第二階段是測試在第一階段創(chuàng)建的模型的性能。

Yoo等（2017）利用機器學習預測3117名腎臟移植受者的移植物存活，發(fā)現(xiàn)急性排斥反應與移植物失敗相關。作者得出結(jié)論，機器學習是一種可行的預測移植物失敗的方法。在巴西的一項回顧性研究中，對1255名成人患者使用了五種機器學習算法，以預測30天內(nèi)的移植物排斥反應。1987年至2014年期間，分析了在美國聯(lián)合器官共享（UNOS）系統(tǒng)中登記的腎臟移植患者的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)該模型的5年一致性指數(shù)為0.724。包括27項研究的薈萃分析利用機器學習預測移植物存活，總共使用了29種不同的機器學習算法。基于機器學習的模型在腎臟移植后預測移植物存活的敏感性和特異性均為0.81（95%置信區(qū)間0.76至0.86）。大規(guī)模研究分析了急性排斥、延遲移植物功能、患者存活率和移植物存活率等參數(shù)。

Killian等人嘗試使用機器學習預測兒童實質(zhì)器官移植受者在第1年、第3年和第5年的住院率。基于20個參數(shù)的人工神經(jīng)網(wǎng)絡用于研究107名兒童腎臟移植受者的延遲移植物功能。在訓練集中，準確率為89.1%，而在驗證集中為76.9%。近年來，人工智能在腎臟移植和移植物存活研究中的應用逐漸與成人研究相結(jié)合。然而，關于兒童腎臟移植的數(shù)據(jù)仍然有限。本研究的目的是利用機器學習識別影響兒童腎臟移植受者移植物存活的因素。

1.研究方法

本文采用了一種綜合性的研究方法，具體包括以下幾個方面：

1.1數(shù)據(jù)收集與處理：

本研究對1994年至2021年間接受腎臟移植的兒童患者的醫(yī)療記錄進行了回顧性分析，共收集了465名患者的數(shù)據(jù)，平均移植年齡為12.08±5.01歲，男性263人（56.7%），移植類型中，73.1%為活體供體，36.6%為預防性移植，2.2%為二次移植。記錄了48個變量，包括患者的人口統(tǒng)計特征、供體特征、HLA匹配情況及術后隨訪數(shù)據(jù)，移植后腎小管濾過率（eGFR）和排斥反應情況。缺失值使用K近鄰插補法進行填補。

1.2機器學習模型：

研究使用了多種機器學習算法，包括樸素貝葉斯、邏輯回歸、支持向量機（SVM）、多層感知器（MLP）和XGBoost。模型訓練采用80%的數(shù)據(jù)用于訓練集，20%的數(shù)據(jù)用于測試集。模型的性能通過準確率和F1分數(shù)進行評估。

1.3特征重要性分析：

為了評估各個特征對模型預測的貢獻，研究采用了SHAP（SHapley Additive exPlanations）值，基于合作博弈理論，公平地分配每個變量對模型預測的“貢獻”。

1.4統(tǒng)計分析：

使用SPSS 21.0進行統(tǒng)計分析，采用單變量Cox回歸分析確定影響移植腎存活的因素，統(tǒng)計顯著性設定為P < 0.05。

1.5公式：

eGFR的計算公式為：eGFR=41.3×(height/serum Cr)

2. 結(jié)果與分析

2.1患者的基本特征、移植情況及術后隨訪特征

表 1與移植及術后隨訪相關的患者特征

變量

移植時的平均年齡（歲）

12.08 ± 5.01

原發(fā)腎病（%）

先天性腎臟和尿路畸形

168 (36.1)

腎小管疾病

138 (29.7)

腎小管間質(zhì)性疾病

17 (3.7)

囊性腎病

57 (12.3)

尿路結(jié)石

16 (3.4)

溶血性尿毒癥綜合征

8 (1.7)

血管炎

6 (1.3)

不明病因

45 (9.7)

其他

10 (2.1)

移植前腎臟替代治療（%）

腹膜透析

135 (29.0)

預防性

170 (36.6)

移植前EBV血清陽性率（%）

406 (87.3)

移植前CMV血清陽性率（%）

436 (93.8)

移植前PRA陽性率（%）

14 (3.0)

HLA-A匹配（%）

0

82 (17.6)

1

307 (66.0)

2

47 (10.1)

HLA-B匹配（%）

0

97 (20.9)

1

301 (64.7)

2

38 (8.2)

HLA-DR匹配（%）

0

31 (6.7)

1

338 (72.7)

2

67 (14.4)

誘導治療（%）

僅潑尼松

258 (55.5)

潑尼松加巴利昔單抗

63 (13.5)

潑尼松加ATG

144 (31.0)

維持治療（%）

潑尼松+ MMF + 他克莫司

376 (80.9)

潑尼松+ MMF + 環(huán)孢素A

78 (16.8)

潑尼松+ AZA + 環(huán)孢素A

8 (1.7)

潑尼松+ AZA + 他克莫司

2 (0.4)

潑尼松+ mTOR + 他克莫司

1 (0.2)

注：CAKUT：先天性腎臟和尿路畸形；EBV：埃比斯坦-巴爾病毒；CMV：細胞巨噬病毒；PRA：反應性抗體；HLA：人類白細胞抗原；ATG：抗胸腺細胞球蛋白；MMF：嗎啉酸酯；AZA：氮雜環(huán)酮；mTOR：哺乳動物雷帕霉素靶蛋白。

2.2移植物存活情況

圖1顯示了研究中分析的患者的10年eGFR值。在本研究分析的465名患者中，移植后10年內(nèi)有20.9%（97名患者）經(jīng)歷了移植物失功，隨訪的中位時間為9.98年，移植物失功的中位時間為3.54年（四分位數(shù)范圍1.07–8.18年）。在93名移植物失敗原因明確的患者中，慢性抗體介導的排斥反應是主要原因，占87.1%；復發(fā)性尿路感染占4.3%；BK病毒相關腎病（BKyVAN）占6.5%；惡性腫瘤占2.2%。該研究人群的全因死亡率為4.1%（19名患者），其中5%（5名患者）的移植物功能正常。移植物失功的患者隨訪時間較短（9.49±4.17年 vs. 12.52±4.92年，p < 0.001），且移植前PRA陽性、急性細胞排斥和抗體介導的排斥反應的發(fā)生率高于未發(fā)生移植物失功的患者（p值分別為0.015、<0.001和<0.001）（表2）。Cox回歸分析顯示，移植物失功與死者供體、抗體介導的排斥反應以及1-3年和5年的eGFR值相關。Cox回歸模型構(gòu)建顯示，5年eGFR和抗體介導的排斥反應是移植物失功的獨立風險因素（表3）。

圖 1兒科腎移植受者的 eGFR 值隨時間變化情況

表 2 移植物失敗與未失敗患者特征比較（n = 465）

變量

移植物失敗（n = 97）

未失敗（n = 368）

p值

移植時的平均年齡（歲）

12.55 ± 4.25

11.85 ± 5.37

死者供體（%）

31 (32.0)

85 (25.2)

原發(fā)腎病（%）

先天性腎臟和尿路畸形

37 (38.1)

122 (36.4)

腎小管疾病

26 (26.8)

105 (31.3)

腎小管間質(zhì)性疾病

2 (2.1)

15 (4.5)

囊性腎病

14 (14.4)

40 (11.9)

其他

18 (18.6)

53 (15.8)

移植前腎臟替代治療（%）

血液透析

30 (31.3)a

122 (36.2)a

腹膜透析

38 (39.6)b

28 (29.2)a

預防性

125 (37.1)a

移植前反應性抗體陽性率（%）

11 (2.7)

3 (0.6)

HLA-A匹配（%）

0

19 (20.7)

59 (18.3)

1

66 (71.7)

227 (70.3)

2

7 (7.6)

37 (11.5)

HLA-B匹配（%）

0

22 (23.9)

71 (22.0)

1

67 (72.8)

221 (68.4)

2

3 (3.3)

31 (9.6)

HLA-DR匹配（%）

0

4 (4.3)

25 (7.7)

1

75 (81.5)

251 (77.7)

2

13 (14.1)

47 (14.6)

誘導治療（%）

僅潑尼松

53 (54.6)

186 (55.2)

潑尼松加巴西利單抗

8 (8.2)

52 (15.4)

潑尼松加ATG

36 (37.1)

99 (29.4)

維持治療（%）

潑尼松+ MMF + 他克莫司

78 (80.4)

272 (80.7)

潑尼松+ MMF + 環(huán)孢素A

16 (16.5)

60 (17.8)

其他方案

3 (3.1)

5 (1.5)

術后CMV感染（%）

5 (5.2)

21 (6.2)

術后EBV感染（%）

6 (6.4)

18 (5.3)

BKyVAN（%）

7 (7.2)

11 (3.3)

急性細胞排斥反應（%）

46 (47.4)

54 (16.0)

<0.001

抗體介導的排斥反應（%）

34 (35.1)

31 (9.2)

<0.001

第一年的eGFR

60.34 ± 33.56

78.75 ± 25.97

<0.001

第三年的eGFR

42.76 ± 30.61

74.36 ± 23.45

<0.001

第五年的eGFR

36.53 ± 28.86

67.87 ± 22.67

<0.001

注：CAKUT：先天性腎臟和尿路畸形；PRA：反應性抗體；HLA：人類白細胞抗原；ATG：抗胸腺細胞球蛋白；MMF：嗎啉酸酯；EBV：埃比斯坦-巴爾病毒；CMV：細胞巨噬病毒；BKyVAN：BK病毒相關腎病；eGFR：估算的腎小管濾過率。表中帶有字母的數(shù)字表示在0.05水平上沒有顯著差異的子集。

表 3 移植物失敗的單變量和多變量Cox回歸分析

變量

HR

95% CI

p值

單變量分析

死者供體

1.004-2.440

移植前腎臟替代治療

參考：預防性腎移植

血液透析

0.531-1.494

腹膜透析

0.520-1.411

移植前PRA陽性

0.825-8.379

抗體介導的排斥反應

1.461-3.408

<0.001

急性細胞排斥反應

0.906-2.059

第一年的eGFR

0.978-0.994

<0.001

第三年的eGFR

0.962-0.980

<0.001

第五年的eGFR

0.961-0.982

<0.001

多變量模型分析

死者供體

0.463-1.729

抗體介導的排斥反應

1.048-3.460

第一年的eGFR

0.998-1.026

第三年的eGFR

0.972-1.003

第五年的eGFR

0.960-0.989

注：HR：風險比（Hazard Ratio）；CI：置信區(qū)間（Confidence Interval）；PRA：反應性抗體；eGFR：估算的腎小管濾過率

2.3基于SHAP的模型可解釋性分析

在機器學習模型中，六個與移植物失敗顯著相關的特征被識別為：抗體介導的排斥反應（+0.7）、急性細胞排斥反應（+0.66）、第三年的eGFR（+0.43）、第五年的eGFR（+0.34）、移植前的腹膜透析（+0.2）和死者供體（+0.2）（見圖2和圖3）。在模型中包含的48個特征中，移植前的血液透析、供體血型（AB）、術后尿路感染、腹膜透析的持續(xù)時間以及HLA-A抗原的兩個匹配未被發(fā)現(xiàn)對移植物失敗的預測有效（見圖3）。

圖 2基于SHAP的移植物失敗預測特征重要性評估（特征重要性通過每個特征對移植物失功預測的相對貢獻進行測量）

圖 3患者特征對移植物失功預測的影響分布（每個患者在圖中的位置表示該特征對其移植物存活概率的影響，右側(cè)的點表示更可能預測該患者的移植物存活，而左側(cè)的點則表示更可能預測移植物失敗。）

2.4機器學習算法的預測性能

在訓練組和測試組中分別計算SVM、logistic回歸、樸素貝葉斯、MLP和XGBoost模型的準確性和F1測度。在試驗組中，線性支持向量機和邏輯回歸模型的準確率為96.5%，F(xiàn)1測度為91.9%(表4)。

表 4 機器學習算法的預測性能

模型

訓練準確率（n=347）

訓練F1值（n=347）

測試準確率（n=86）

測試F1值（n=86）

線性支持向量機（SVM）

96.2%

91.2%

96.5%

91.9%

邏輯回歸

97.1%

93.4%

96.5%

91.9%

樸素貝葉斯

88.8%

76.1%

90.7%

77.8%

多層感知器（MLP）

96.8%

95.1%

89.4%

84.5%

XGBoost

98.6%

98.3%

88.9%

85.3%

注：訓練準確率表示模型在訓練數(shù)據(jù)集上的正確預測比例。訓練F1值是模型在訓練數(shù)據(jù)集上的準確率和召回率的調(diào)和平均值。測試準確率表示模型在測試數(shù)據(jù)集上的正確預測比例。測試F1值是模型在測試數(shù)據(jù)集上的準確率和召回率的調(diào)和平均值。

小結(jié)

本研究首次使用機器學習評估兒童腎移植受者的移植物存活情況。經(jīng)過測試的五種不同機器學習模型中，表現(xiàn)最佳的算法是邏輯回歸，其準確率為96.5%，F(xiàn)1值為91.9%。研究發(fā)現(xiàn)，抗體介導的排斥反應和急性細胞排斥反應是影響移植物存活的重要因素，而這些因素在傳統(tǒng)統(tǒng)計分析中未被充分識別。未來的研究將利用機器學習模型，幫助創(chuàng)建預測兒童腎移植長期存活的算法。

參考文獻：

Aksoy GK, Ak?ay HG, Ar? ?, et al. Predicting graft survival in paediatric kidney transplant recipients using machine learning. Pediatr Nephrol. 2025;40(1):203-211. doi:10.1007/s00467-024-06484-5

譯者介紹

劉冉佳，北京友誼醫(yī)院藥劑科臨床藥師，碩士。研究方向：肝移植藥學，藥物經(jīng)濟學。一作發(fā)表論文4篇。

審稿專家

崔向麗，北京友誼醫(yī)院藥劑科副主任，博士，主任藥師（執(zhí)業(yè)醫(yī)師），碩士生導師。

研究方向：肝腎移植藥學、藥物警戒、藥物經(jīng)濟學。1作或通訊發(fā)表論文180余篇，SCI 30篇。

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（來源：藥學瞭望）