6月10日，百時(shí)美施貴寶(BMS)全資子公司RayzeBio與Philogen Group全資子公司Philochem AG達(dá)成一項(xiàng)最終協(xié)議，Philochem將向RayzeBio授予開(kāi)發(fā)、制造和商業(yè)化OncoACP3（一種針對(duì)癌癥的臨床階段治療和診斷劑）的全球獨(dú)家權(quán)利。

根據(jù)協(xié)議條款，Philochem將獲得3.5億美元的預(yù)付款，以及高達(dá)10億美元的開(kāi)發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)里程碑，潛在總金額達(dá)13.5億美元（約合人民幣97億元）。Philochem還將收到OncoACP3治療和診斷劑全球凈銷(xiāo)售額的中單位數(shù)至低兩位數(shù)特許權(quán)使用費(fèi)。雙方預(yù)計(jì)該交易將于2025年第三季度完成。

01.

OncoACP3：前列腺癌新靶點(diǎn)ACP3，布局4款治療+診斷的小分子RDC

OncoACP3是一種放射性核素小分子配體，對(duì)前列腺癌新靶點(diǎn)酸性磷酸酶3（ACP3）具有高親和力和特異性。這一靶點(diǎn)在癌性前列腺組織中高表達(dá)，而在絕大多數(shù)正常器官中難以檢測(cè)，僅在健康前列腺中可見(jiàn)。相較于當(dāng)前主流靶點(diǎn)PSMA，ACP3展現(xiàn)出更強(qiáng)腫瘤特異性和更低正常器官背景信號(hào)，在“干凈性”與“表達(dá)量”兩方面均優(yōu)于PSMA。

OncoACP3在研管線 圖源：Philochem官網(wǎng)

Philochem官網(wǎng)顯示，OncoACP3首發(fā)管線（診斷）為68Ga-OncoACP3，目前正處于I期試驗(yàn)（NCT06840535）。公開(kāi)數(shù)據(jù)顯示，使用OncoACP3診斷評(píng)估的第一批患者的初步數(shù)據(jù)很有希望，表現(xiàn)出極強(qiáng)的腫瘤選擇性攝取能力（指放射性核素在特定組織或病變部位優(yōu)先聚集），在腫瘤內(nèi)維持較長(zhǎng)停留時(shí)間，且對(duì)健康組織攝取極少，顯示出出色的成像靶向性。

在癌癥的臨床前模型中，68Ga-OncoACP3在腫瘤中表現(xiàn)出快速和選擇性的積累，在正常器官（包括腎臟和唾液腺）中的攝取量極低。這一管線將作為治療性候選藥物1??Lu-OncoACP3和22?Ac-OncoACP3的伴隨診斷。

更值得期待的是治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌癥方面，在臨床前模型中，OncoACP3與1??Lu或22?Ac結(jié)合，均展現(xiàn)出卓越的抗腫瘤活性。1??Lu-OncoACP3在低劑量和極低劑量（5和20MBq/小鼠）的荷瘤小鼠中顯示出強(qiáng)大的單藥抗腫瘤活性；支持22?Ac-OncoACP3 I期治療研究申請(qǐng)的IND-enabling研發(fā)正在進(jìn)行。

02.

Philochem：基于DEL和化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)，開(kāi)發(fā)多種小分子配體療法

Philogen Group是一家在意大利證券交易所上市的臨床階段生物技術(shù)公司，總部位于意大利錫耶納，主要從事新型藥物和生物制藥產(chǎn)品的發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)。Philogen的策略是使用抗體或小分子配體選擇性地將生物活性劑(如放射性核素、細(xì)胞因子或藥物)靶向遞送至疾病部位，同時(shí)保護(hù)正常組織。

Philochem是Philogen集團(tuán)的瑞士全資子公司，成立于2006年，是專(zhuān)注于化學(xué)制藥產(chǎn)品和技術(shù)的發(fā)現(xiàn)中心，其使命是創(chuàng)新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、配體發(fā)現(xiàn)和小分子治療。多年研發(fā)積累下，Philochem擁有多個(gè)關(guān)鍵開(kāi)發(fā)底層平臺(tái)，支持包括抗體、環(huán)肽、小分子化合物的管線開(kāi)發(fā)。以小分子化合物為例，涉及技術(shù)平臺(tái)包括：

● DNA編碼化合庫(kù)（DEL）：2004年，Philochem率先構(gòu)建了有機(jī)分子的DNA編碼組合文庫(kù)。該技術(shù)允許快速選擇特定的結(jié)合劑（“表型”），這些結(jié)合劑與獨(dú)特的DNA標(biāo)簽（“基因型”）物理連接，用作可擴(kuò)增的識(shí)別條形碼。從那時(shí)起，Philochem合成了幾種DNA編碼的化學(xué)文庫(kù)，具有不同的設(shè)計(jì)，對(duì)各種藥物目標(biāo)靶蛋白產(chǎn)生了高親和力和選擇性結(jié)合劑。

●藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證：通過(guò)與蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院合作，Philochem開(kāi)創(chuàng)了化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)方法，用于表征可及的病理標(biāo)志物，識(shí)別可接近的靶標(biāo)和表征作用機(jī)制。這些標(biāo)志物可以通過(guò)抗體和小分子配體進(jìn)行給藥。

● 小分子療法：得益于DNA編碼化學(xué)文庫(kù)領(lǐng)域的技術(shù)進(jìn)步，Philochem能夠生成具有抗體樣特性的小分子配體，這些特性對(duì)其靶抗原具有超高親和力和在腫瘤部位的長(zhǎng)停留時(shí)間。Philochem使用具有出色靶向性能的小配體，來(lái)選擇性遞送放射性核素、細(xì)胞毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑或通用CAR-T細(xì)胞療法的接頭。

除此次交易管線外，Philochem還擁有多款在研放射性配體管線，涉及實(shí)體瘤明星靶點(diǎn)FAP（于2022年與英國(guó)分子影像公司Bracco Imaging Diagnostics達(dá)成診斷分子開(kāi)發(fā)合作）、缺氧實(shí)體瘤中高表達(dá)靶點(diǎn)CAIX(碳酸酐酶IX）及未公開(kāi)靶點(diǎn)。

03.

RayzeBio：已有Ac-225生產(chǎn)設(shè)備的GMP藥物制造工廠，有望推出第一款A(yù)c-225放射性藥物

2023年12月26日，BMS宣布將以62.50美元/股的現(xiàn)金價(jià)格收購(gòu)“三年即上市”的核藥新銳RayzeBio，總股本價(jià)值約41億美元。RayzeBio擁有基于α核素的差異化放射性藥物技術(shù)平臺(tái)和多款在研創(chuàng)新產(chǎn)品，包括RYZ101、RYZ801等創(chuàng)新靶向核藥，涉及多款實(shí)體瘤，包括胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、小細(xì)胞肺癌癌癥、肝細(xì)胞癌和其他癌癥。

BMS大手筆將RayzeBio納入麾下，意味著正式切入核藥賽道，極大擴(kuò)展了其腫瘤學(xué)平臺(tái)。事實(shí)上，自RayzeBio并購(gòu)?fù)瓿珊螅珺MS在核藥領(lǐng)域出手不斷。2024年12月，BMS以未公開(kāi)金額，從中國(guó)藥企艾博茲醫(yī)藥買(mǎi)回了GPC3靶向放射性療法ABZ-706（RYZ801）在大中華區(qū)開(kāi)發(fā)和商業(yè)化獨(dú)家權(quán)利（原研方為RayzeBio）。

回購(gòu)單條管線的大中華區(qū)權(quán)利，展示出BMS對(duì)RayzeBio管線及技術(shù)平臺(tái)的認(rèn)可。而此次與Philochem的管線交易，BMS再次拓展了其核藥適應(yīng)癥領(lǐng)域——切入到大熱的前列腺癌癥，與RayzeBio現(xiàn)有管線搭建起豐富的核藥資產(chǎn)布局。

RayzeBio擁有多條靶向核藥研發(fā)管線。其中首發(fā)項(xiàng)目RYZ101進(jìn)展最快，正在開(kāi)展治療SSTR陽(yáng)性胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GEP-NET）患者的Ⅲ期臨床，廣泛期小細(xì)胞肺癌癌癥（ES-SCLC）適應(yīng)癥也已進(jìn)入I期臨床階段。RYZ101是一款靶向生長(zhǎng)抑素受體2（SSTR2）的RDC，該受體在GEP-NETs和ES-SCLC中過(guò)度表達(dá)，有望成為第一個(gè)獲批的Ac-225放射性藥物療法。

關(guān)鍵問(wèn)題還在于，放射性配體療法極大依賴(lài)于上游放射性同位素原料的生產(chǎn)，直接影響到下游研發(fā)、臨床及商業(yè)化。放射性同位素面臨著全球短缺問(wèn)題，目前主要采用反應(yīng)堆、加速器兩種方式生產(chǎn)，大量反應(yīng)堆集中在歐美地區(qū)。預(yù)計(jì)到2030年，全球多個(gè)現(xiàn)役反應(yīng)堆將關(guān)停，將導(dǎo)致全球醫(yī)用同位素持續(xù)供應(yīng)緊張。

2024年6月，RayzeBio主要放射性藥物RYZ101 Ⅲ期試驗(yàn)就曾因Ac-225短缺被迫暫停，直至7月才恢復(fù)招募，并因此試驗(yàn)結(jié)果讀出將從2025年推遲到2026年。

這一短缺情況可能在RayzeBio的印第安納波利斯GMP藥物生產(chǎn)工廠投入使用后得到緩解。并購(gòu)?fù)瓿汕埃琑ayzeBio就已開(kāi)始建設(shè)面積約6.3萬(wàn)平方英尺、配備生產(chǎn)Ac-225設(shè)備的制造工廠，以此支持后續(xù)候選藥物批準(zhǔn)后進(jìn)行的一系列生產(chǎn)活動(dòng)。

另外，受限于放射性同位素的半衰期，藥物活性會(huì)在特定時(shí)間段內(nèi)減弱，因此需要及時(shí)遞送和施用給患者。由于給藥時(shí)間窗口有限，這些藥物通常以單人劑量的形式生產(chǎn)，并考慮運(yùn)輸距離與周期的藥物遞送問(wèn)題。而印第安納波利斯擁有世界第二大聯(lián)邦快遞樞紐，專(zhuān)門(mén)運(yùn)輸放射性藥物，可以在101小時(shí)的藥物保質(zhì)期內(nèi)將藥品運(yùn)送到各個(gè)臨床中心。

值得關(guān)注的是，此次收購(gòu)的OncoACP3的治療管線中，就有22?Ac-OncoACP3，正處于支持I期治療研究申請(qǐng)的IND-enabling階段。

依托多種適應(yīng)癥的治療及診斷管線布局，一旦產(chǎn)能與配送兩大關(guān)鍵壁壘被解決，BMS在不久的未來(lái)將直接與放射性藥物領(lǐng)頭羊諾華、禮來(lái)競(jìng)爭(zhēng)。

*封面來(lái)源：神筆PRO

專(zhuān)題推薦

聲明：動(dòng)脈新醫(yī)藥所刊載內(nèi)容之知識(shí)產(chǎn)權(quán)為動(dòng)脈新醫(yī)藥及相關(guān)權(quán)利人專(zhuān)屬所有或持有。未經(jīng)許可，禁止進(jìn)行轉(zhuǎn)載、摘編、復(fù)制及建立鏡像等任何使用。文中如果涉及企業(yè)信息和數(shù)據(jù)，均由受訪者向分析師提供并確認(rèn)。