編輯 | 蘿卜皮

深度學習推動了靜態蛋白質結構的設計。不過天然信號蛋白擁有一些受控的動態構象，從頭設計這類蛋白質仍然是一項挑戰。

加州大學的研究團隊提出了一種通用的深度學習引導方法，用于從頭設計蛋白質結構域內幾何構象的動態變化（類似于自然界中普遍存在的「開關機制」），且精度達到原子級。

使用這種方法，科學家可以通過從頭設計來「定制」蛋白質的新「運動模式」。這為從頭構建受生物學啟發、可調控和可控的蛋白質信號傳導行為提供了一個框架。

該研究以「Deep learning–guided design of dynamic proteins」為題，于 2025 年 5 月 22 日發布在《Science》。

這是一種設計動態蛋白質的通用方法，它利用深度學習在多狀態設計過程中指導序列和結構空間的搜索。該方法的一個關鍵要素是限制搜索空間，首先通過計算機模擬突變掃描確定定義每個用戶指定構象狀態所需的最小殘基集。

具體來說，研究人員評估點突變是否會增加狀態間的序列同一性，從而擾亂計算預測的結構。通過集中采樣那些對確定狀態偏好至關重要的位置，科學家可以生成具有高相似性但狀態群體分布各異的序列。

圖示：深度學習指導的動態蛋白質設計的通用方法。（來源：論文）

這種方法不僅可以設計出能夠在功能相關的時間尺度（即低微秒級）內在預設狀態之間切換的蛋白質開關，還能設計出一種通過最小的序列改變來調節構象平衡的機制。不同設計之間共享的序列背景有助于揭示微小的序列差異如何在生物物理層面上改變構象整體。

研究團隊通過大量的實驗動力學分析以及核磁共振波譜解析的四種結構，驗證了他們的預測，并確認了該設計達到原子精度。他們發現，僅僅一個序列位置上的氨基酸身份就能顯著改變狀態分布，范圍從高度傾斜到大致相等。

圖示：設計具有可控運動的動態蛋白質，模仿自然信號開關中的機制。（來源：論文）

研究人員還通過在設計的動態區域內插入一個 Ca2+ 結合位點（該位點僅在兩種狀態中的一種狀態下呈現結合能力構象）來展示通過 Ca2+ 濃度來調節構象變化。反過來，該團隊證明了遠端突變調節構象平衡對 Ca2+ 結合親和力的變構效應。

有一個值得注意的發現是，基于深度學習的預測、實驗數據和基于物理的模擬之間存在高度的一致性。這種一致性為開關雙穩態的潛在機制提供了可驗證的假設，并使科學家能夠在原子水平上調控構象平衡。

圖示：由于變構突變，快速交換中的雙態平衡發生了改變。（來源：論文）

該團隊將這些發現至少部分歸因于他們方法的特定特征，特別是通過序列和結構空間的搜索，將可設計位置縮小到預測為工程構象變化的強決定因素的位置。

基于深度學習的蛋白質序列設計和結構預測所提供的速度和推理能力，使得這種方法最終能夠設計出不同的殘基網絡來穩定兩種結構狀態。這種對設計系統的深入洞察對于推進變構調控的從頭設計至關重要。

深度學習和基于物理的模擬之間的協同作用（例如動態蛋白質的從頭設計）可能有助于開發未來的設計方法，從而實現對構象景觀和交換時間尺度的預測控制。

未來，深度學習與實驗和模擬提供的獨特動力學數據相結合，有望實現一次性構象系統預測。此類模型最終可用于設計完整的用戶自定義構象圖景。

令人鼓舞的是，雖然用于序列和結構預測的單個模型從未針對此類任務進行過明確的訓練，但該團隊的方法已經能夠成功設計涉及狀態間殘基間相互作用網絡復雜變化的運動。

論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adr7094

注：頭圖由 Midjourney 生成。