*僅供醫學專業人士閱讀參考

DB09研究結果公布，T-DXd+P方案成功挑戰THP雙靶方案，或重塑HER2陽性mBC一線新標準

新型抗體偶聯藥物（ADC）的出現改寫了抗HER2治療的格局。隨著DESTINY-Breast系列臨床研究的開展和結果的陸續公布，德曲妥珠單抗（T-DXd）在HER2陽性轉移性乳腺癌（mBC）二線及后線的治療地位已深入人心，并積極向一線拓展。2025年6月2日，在芝加哥舉行的ASCO年會上首次公布了DESTINY-Breast 09（DB09）研究結果（摘要號：LBA1008）。DB09研究作為T-DXd在HER2陽性mBC一線治療中，首個頭對頭對比當前一線標準曲帕雙靶（THP）方案的Ⅲ期臨床試驗，結果顯示，T-DXd聯合帕妥珠單抗（T-DXd+P）為患者帶來了具有統計學顯著性和臨床意義的無進展生存期（PFS）改善，或有望重塑HER2陽性mBC一線治療新標準。

值此之際，醫學界腫瘤頻道特邀青島大學附屬醫院乳腺病診療中心——李文鳳教授深入解讀DB09研究并發表真知灼見，為臨床制定更優化的HER2陽性mBC診療策略提供重要參考。

HER2陽性mBC一線治療歷經多年探索，從曲妥珠單抗到雙靶聯合，再到如今ADC藥物的崛起，治療格局不斷革新。請您談一談，既往在HER2陽性mBC一線治療中有哪些重要進展？還存在哪些臨床困境？

李文鳳教授

乳腺癌抗HER2治療已有20余年的發展歷程，極大的改善了患者的臨床治療模式和生存預后。延長生存甚至走向“治愈”，是當下mBC患者治療的重要目標，而一線治療是最關鍵的一環。選擇有效的一線方案，有助于快速抑制腫瘤生長獲得最佳治療反應，延緩疾病進展。近年來HER2陽性mBC一線方案的優化探索一直在持續開展。

• 曲帕雙靶。CLEOPATRA研究[1]奠定了曲帕雙靶THP一線抗HER2治療的標準地位。JBCRG-M06/EMERALD研究［2］則探索了一線方案HP聯合艾立布林vs聯合紫杉類藥物的療效和安全性，聚焦雙靶聯合方案中化療藥物的優化。

• 小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。PHILA 研究 [ 3 ] 探索了吡咯替尼 + 曲妥珠單抗 + 多西他賽（ PyTH ）大小分子聯合的方式在晚期一線中的療效。結果證實 , PyTH 可以 延長患者 PFS 長達 2 年左右時間 ，顯著優于 TH 方案的 10 個月，為晚期一線提供了新的可選方案。 在本研究方案設計中，既往應用于二線治療的 TKI 被前移至一線聯合用藥方案。這一策略 中 伴隨的腹瀉導致的生活質量問題，及 TKI 不同用藥順序下 的 整體 OS 獲益均 值得探討。

• 恩美曲妥珠單抗（T-DM1）。作為首個在晚期一線治療探索的ADC藥物，MARIANNE研究[4]顯示無論T-DM1聯合或不聯合帕妥珠單抗，在PFS及OS上相比TH方案僅顯示非劣效性而并未改善。因此，T-DM1在HER2陽性mBC一線的探索止步于此。

• 新一代ADC藥物。Ⅰb/Ⅱ期DB07研究[5]，初步探索了T-DXd在HER2陽性mBC一線治療中的療效及其最佳聯合方案的有效性。結果顯示，單藥組12個月PFS率為80.8%，聯合帕妥珠單抗組為89.4%。備受關注的DB09研究，也于剛剛結束的ASCO會議正式公布了中期分析結果，令人驚喜。同時，國產新型ADC藥物SHR-A1811等也正在開展大型III期研究，值得期待。

當前，國內指南對于HER2陽性mBC一線治療，均推薦以曲妥珠單抗及其聯合吡咯替尼為基礎的治療方案，我們也期待DB09研究未來能進一步優化指南推薦。此外，隨著臨床實踐的深入，現有晚期標準一線方案也引發了更加深入的思考，仍然存在許多未滿足的臨床需求。

一是曲妥珠單抗早期經治患者比例持續升高。近年來我們在臨床實踐中觀察到，HER2陽性mBC患者早期曲妥珠單抗經治人群比例高達80%以上。而CLEOPATRA研究中既往僅有大約10%的患者接受了曲妥珠單抗治療，且與隨后的PERUSE研究[6]分析相似，既往在曲妥珠單抗經治人群相比曲妥珠單抗未經治人群中，THP的臨床獲益呈下降趨勢。二是無疾病生存有待進一步提高。THP作為HER2陽性mBC一線標準治療方案已超過十年，但大多數患者在接受THP一線治療的2年內即出現了疾病進展。并且真實世界研究發現，約三分之一的患者在一線治療后由于疾病進展或死亡或其他原因，不能接受進一步治療[7,8]。三是研究設計問題，既往的臨床研究特別是PHILA研究，并未與標準一線方案進行頭對頭對比，其對照組是曲妥珠單抗單靶，與THP雙靶方案對比結果會如何，也是一個未解的問題。

綜上，臨床探索在不斷推進，新一代ADC藥物在不斷革新，DB09研究未來能否取代現有治療標準帶來更優的解決方案，值得關注。

DB09研究于今年ASCO大會上首次公布結果，作為新型ADC藥物T-DXd在HER2陽性mBC一線治療領域的首個全球Ⅲ期研究，T-DXd+P方案療效顯著優于目前標準一線THP方案。您如何看待此次DB09研究數據及其臨床意義？

李文鳳教授

DB09研究[9]是全球范圍內首個開展的多中心、隨機、對照III期臨床試驗，旨在評價T-DXd±帕妥珠單抗頭對頭對比金標準THP方案在HER2陽性轉移性乳腺癌一線治療的療效和安全性。DB09研究在全球284個研究中心共招募了1157例患者，按照1:1:1隨機分為三組：T-DXd+安慰劑組、T-DXd+P組和THP組。主要終點為盲態獨立中心評估（BICR）的PFS，次要終點包括研究者評估的PFS、總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）、緩解持續時間（DOR）及安全性等多維度指標。

圖1：DB09研究設計

此次DB09中期分析報告了T-DXd+P組和THP組的療效結果。主要終點PFS分析結果顯示，T-DXd+P與THP相比，取得了具有統計學顯著性和臨床意義的PFS改善。BICR評估的中位PFS分別為40.7個月vs. 26.9個月（HR 0.56, 95%CI0.44-0.71；p＜0.00001）。1年PFS率為85.9% vs. 72.4%；2年PFS率為70.1% vs. 50.1%。在所有預設亞組中，T-DXd+P均顯示出與總人群一致的PFS獲益。T-DXd單藥治療組仍處于盲態，研究將繼續進行直至完成最終的PFS分析。

圖2. 主要終點BICR評估的PFS結果

圖3. BICR評估的各亞組PFS結果

目前OS這一關鍵次要終點的數據尚未成熟（成熟度16%）。但從分析曲線看，與THP方案相比，T-DXd+P聯合治療方案已呈現出積極的獲益趨勢(HR=0.84, 95%CI 0.59- 1.19)。

圖4. 關鍵次要終點OS結果

T-DXd+P和THP組BICR評估的ORR分別為85.1% vs. 78.6%，其中完全緩解（CR）率分別為15.1% vs. 8.5%。中位DOR分別為39.2個月 vs. 26.4個月。

圖5. ORR和DOR結果

不良反應方面，T-DXd+P組最常見的AE（≥20%）以惡心、腹瀉、中性粒細胞減少、疲勞等為主；THP組以脫發、中性粒細胞減少、腹瀉等為主。T-DXd特別關注的不良反應間質性肺病（ILD）發生率為12.1%（任何級別），主要為1-2級。此外，未產生新的安全性信號。

圖6. 特別關注不良反應

未來HER2陽性mBC一線治療模式會如何演變？DB09研究會帶來怎樣的臨床變革？

李文鳳教授

DB09研究數據的發布，為 HER2陽性 mBC 一線治療模式 帶來了重大影響。

• 新一線治療標準的建立。T-DXd作為新一代ADC藥物，在HER2陽性mBC治療中展現出獨特的治療優勢。既往DB01/02/03系列研究，奠定了T-DXd在晚期二線及以上的標準治療地位[10-12]。DB09研究繼續將治療線數前移，并在T-DXd+P治療組中取得了顯著的療效。未來很大可能會進一步推動T-DXd在晚期一線治療適應癥的獲批和乳腺癌相關指南的推薦。

• 去化療模式。無論是DB07研究還是DB09研究，讓我們看到了T-DXd+P帶來的卓越臨床療效，以及在晚期一線中“去化療”的可行性。

• 晚期一線患者更精準的分層治療。DB09研究結果可能會帶來晚期一線治療模式的更新，未來可能會形成THP雙靶、小分子TKI及ADC藥物“三足鼎立、分層互補、動態序貫”的治療模式。限于藥物可及性及醫保政策覆蓋等因素，當下THP仍然會是晚期一線的治療基礎，ADC藥物未來最有希望沖擊核心一線治療地位，而TKI應發揮其差異化優勢成為強有力的補充。

綜上，DB09研究對于HER2陽性mBC的整體治療格局具有深遠意義。DB09研究顯示，T-DXd+P治療組取得了40.7個月的中位PFS，刷新了既往臨床研究中HER2陽性mBC一線治療的獲益記錄。雖然OS數據尚未成熟，但與THP相比，T-DXd+P方案已顯示出獲益趨勢。因此，我們開始重新思考HER2陽性mBC的治療目標，“延長生存”可能是臨床治療最基本的要求，而提高生活質量，甚至走向“治愈”可能會逐漸成為醫生和患者共同追求的目標。隨著臨床研究的不斷深入，通過更加高效低毒的藥物治療，做好全程管理，有望讓晚期乳腺患者可以像高血壓、糖尿病等患者一樣，逐步邁入“慢病化”的管理模式。

結合本次DB09研究公布的數據，請您談談在當前新型ADC藥物晚期一線治療的探索中，還有哪些亟待解決的問題及未來的研究方向？

李文鳳教授

DB09研究為HER2陽性mBC的一線治療奠定了新的循證醫學基礎，但同時也引發了我們的諸多思考和進一步研究的問題。

• T-DXd晚期一線長期用藥帶來的不良反應問題。新型ADC藥物用于晚期一線治療，帶來更長時間疾病緩解的同時，可能會導致毒副作用的累積。我們關注到，DB09研究T-DXd+P組相較于THP組有略高的TEAE相關死亡數（3.4% vs. 0.8%），這可能與藥物副反應相關，也可能與T-DXd+P組更長的用藥時長導致的毒性累積有關。此外，雖然從OS曲線上看，T-DXd+P組整體上顯示出更優的獲益趨勢，但我們也發現在入組第一年T-DXd+P組的OS曲線略低于對照組，其中的原因也值得我們探討。總之，做好長期嚴格的安全管理是ADC前線用藥非常關鍵的問題。

• 最佳治療順序問題。HER2陽性mBC可選擇的藥物較多，如何在這些藥物中做好最佳用藥順序的選擇，以幫助患者實現更長期生存是亟需解決的問題。未來我們可能需要確認的是：哪些患者接受THP治療可能會迅速進展，是否可以直接升級到一線使用T-DXd治療？哪些患者THP治療敏感，是否可以等到二線再應用T-DXd？DB09研究中THP組目前有10%的患者二線選擇T-DXd治療，T-DXd+P組有20.4%的患者接受了含曲妥珠單抗的治療，13.8%的患者接受了含帕妥珠單抗的治療，我們也期待這些交叉用藥患者的數據，給到我們進一步的提示。目前在臨床實踐中，T-DXd的可及性已經非常高，我們也期待后續OS最終數據的報道。此外，DB09研究納入的分層因素包括新發和復發患者，PIK3CA突變狀態，HR表達狀態等，這些因素是否可以用來指導早期用藥？ctDNA的動態檢測是否可以用于預測藥物的治療反應？這些問題都值得后續進一步研究。

• T-DXd的用藥時間及后續用藥問題。DB09結果發布之后，隨著T-DXd可能進入一線，臨床也會面臨T-DXd持續用藥多久的問題。是否可以先給予T-DXd誘導治療至最佳反應后，再進行HP的維持治療，以減少不良反應的累積？目前尚無定論。此外，T-DXd一線治療進展之后，后續用藥該如何選擇，也是亟需解決的問題。

• 精準的個體化治療和生物標志物的探索。乳腺癌作為一種高度異質性腫瘤，其晚期治療方案呈現出多樣化和復雜性。當前，生物標志物的研究聚焦于早期預測藥物療效、毒性反應以及耐藥性的早期發現等，這些研究可能對臨床醫生在篩選適宜患者以及實施精準個體化治療方面具有重要價值。

專家簡介

李文鳳教授

• 青島大學附屬醫院乳腺腫瘤內科主任醫師

• 復旦大學附屬腫瘤醫院腫瘤學博士

• 中國醫藥教育協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會常務委員

• 中國醫師協會腫瘤醫師分會乳腺癌學組委員

• 中國抗癌協會乳腺癌專業委員會青年委員

• 山東省健康管理協會乳腺疾病預防與控制專業委員會副主委

• 山東省抗癌協會腫瘤心理專業委員會副主委

• 山東省抗癌協會腫瘤靶向治療分會常委

• 青島健康科技協會乳腺腫瘤分會第一屆委員會副主任委員

• 美國休斯頓衛理公會醫院腫瘤中心訪問學者

醫學界腫瘤領域

參考文獻：

[1] Swain S M, Miles D, Kim S, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomized, placebo-controlled, phase 3 study. The Lancet Oncology,21(4),519-530.

[2] Yamashita T, Ssji S, Takano T, et al. Trastuzumab and pertuzumab in combination with eribulin mesylate or ataxane as first-line chemotherapeutic treatment for HER2-positive, locally advanced or metastatic breast cancer: results of a multicenter, randomized, non-inferiority phase 3 trial in Japan (JBCRG-M06/EMERALD). 2024 ASCO, abstract 1007.

[3] Ma F, Yan M, Li w, et al. Pyrotinib versus placebo in combination with trastuzumab and docetaxel as first line treatment in patients with HER2 positive metastatic breast cancer (PHILA): randomised, double blind, multicentre, phase 3 trial. BMJ. 2023 Oct 31: 383: e076065.

[4] Perez EA, Barrios C, Eiermann W, et al. Trastuzumab Emtansine With or Without Pertuzumab Versus Trastuzumab Plus Taxane for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive, Advanced Breast Cancer: Primary Results From the Phase III MARIANNE Study [published correction appears in J Clin Oncol. 2017 Jul 10;35(20):2342.

[5] Andre F, Hamilton EP, Loi S, et al. DESTINY-Breast07: Dose-expansion interim analysis of T-DXd monotherapy and T-DXd + pertuzumab in patients with previously untreated HER2+ mBC.2024 ASCO. 1009.

[6] Xu B H, Li W, Zhang Q Y, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for Chinese patients with previously untreated HER2-positive locally recurrent or metastatic breast cancer (PUFFIN): final analysis of a phase Ⅲ, randomized, doubleblind, placebo-controlled study. Breast Cancer Res Treat, 2023, 197(3): 503-513.

[7] Hall P; Cheeseman S; Cottu P，et al. Attrition rates from first- to third-line therapy in HER2+ metastatic breast cancer in Europe. 2023 SABCS. PO3-16-11.

[8] Hartkopf A D, Walter C B, Kolberg H, et al. Attrition in the First Three Therapy Lines in Patients with Advanced Breast Cancer in the German Real-World PRAEGNANT Registry. Geburtshilfe Frauenheilkd. 2024 May 29;84(5):459-469.

[9] Sara Tolaney, ZF J, QY Z, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) + pertuzumab (P) vs taxane + trastuzumab + pertuzumab (THP) for first-line (1L) treatment of patients (pts) with human epidermal growth factor receptor 2–positive (HER2+) advanced/metastatic breast cancer (a/mBC): Interim results from DESTINY-Breast09. 2025ASCO LBA1008.

[10] Saura C, Modi S, Ian Krop I,et al.Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd)in Patients with HER2-PositiveMetastatic Breast Cancer: Updated Survival Results from a Phase 2 Trial (DESTINY-Breast01).2021 ESMO. 279P.

[11] André F, Park Y H, Kim S B, et al. Trastuzumab deruxtecan versus treatment of physician's choice in patients with HER2-positive metastatic breast cancer (DESTINY-Breast02): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial[J]. The Lancet, 2023, 401(10390): 1773-1785.

[13] Sara A. Hurvitz, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: Updated survival results of the randomized, phase 3 study DESTINY-Breast03. 2022 SABCS abstract GS2-02.

* 此文僅用于向醫學人士提供科學信息，不代表本平臺觀點