（2025年4月25日出版，醫藥研發達人中文版“出海日本”第7期，系列B《日本的監管制度及其實際情況》第三篇）

引言

當全球生物醫藥產業駛入深水區，創新藥“出海”已不僅是企業擴張的必選項，更是中國醫藥產業升級的戰略支點。日本作為全球第三大醫藥市場，與中國藥企在靶點開發、成本控制方面優勢互補，成為中國創新藥企出海的重要一站。

中國醫藥創新促進會始終致力于深化中日醫藥產業合作，并在醫藥創新領域取得了一系列實質性成果。為全面助力中國藥監、生物技術公司、投資界深入了解日本藥品監管法規、申報流程、溝通交流以及生產和檢查等相關事宜，我會聯合研發客、上海市生物醫藥科技產業促進中心以及泰格醫藥，共同開設“出海日本”專欄，特邀日本法規監管領域的資深專家發布專業性文章。撰稿人包括著名的藥品開發及監管專家植村昭夫博士、東內祥浩先生和高野哲臣先生。同時研發客主編毛冬蕾女士還將對日本政府、學術界以及中日兩國業內專家進行訪談，共同探討開發及監管熱門話題。

中國藥促會中日醫藥合作交流

聯系人：馬明堯

電話：13520846026

郵箱：mamy@phirda.com

撰文｜東內 祥浩 （WaRA Consulting）

翻譯｜文英淑 （泰格醫藥日本公司副總裁）

中文版翻譯負責人｜醫藥研發達人主編　高野 哲臣 （t2T Healthcare股份公司總裁兼首席執行官）

?雖然PMDA咨詢（相當于中國國家藥監局藥品審評中心開展的溝通交流）并非強制要求，然而，PMDA的創立目的是為了提供從臨床試驗啟動前到審批為止的整體指導和審評，確保藥品、醫療器械等的質量、有效性和安全性。因此，接受PMDA的建議對于減少審評期間的問詢和開發品種盡早獲得批準非常有幫助。

?PMDA咨詢中所提供的建議均是從注冊申請品種的審評角度給出的。這意味著，咨詢申請人按照PMDA的建議進行研發，將更有可能符合PMDA的審評標準并獲得批準。

?在所有階段開展PMDA咨詢需要投入大量的時間和金錢，因此咨詢申請人需要根據研究藥物的情況充分考慮何時進行PMDA咨詢。根據筆者經驗，至少在開展日本人受試者的臨床試驗啟動前（如Ⅰ期臨床試驗啟動前或Ⅱ期臨床試驗啟動前）以及Ⅱ期臨床試驗結束后進行咨詢，以得到PMDA關于開發方針的認同，是一個較為合理的選擇。

本連載的系列B將介紹日本藥品監管制度的基本信息。這一期將談一談PMDA咨詢。

01

PMDA咨詢的特點

PMDA為開發藥品等產品的公司、大學和研究機構提供有關開發方針、臨床試驗內容、申報資料等方面的指導和建議。因為與PMDA主要就臨床試驗相關的事宜進行面對面的咨詢，從而獲得相應的建議，因此這被稱為“面對面建議”或“臨床試驗咨詢”。在本文中，筆者將稱之為“PMDA咨詢”。其特點如下：

① 結合咨詢申請人的需求，根據開發階段，PMDA細致的應對各種類型的咨詢內容。

② 在提供新藥臨床試驗咨詢時，PMDA將考慮擬進行臨床試驗的倫理性、科學性、可靠性及受試者的安全性，確認其是否符合注冊申請的要求，并提供旨在提高臨床試驗質量的建議等。

③ PMDA為大學、研究機構等學術機構以及新興藥企、風險投資企業提供臨床開發初期所需的臨床試驗計劃制定等相關的指導和建議。這被稱為監管科學（Regulatory Science, 以下簡稱RS）戰略咨詢。

④ 此外，PMDA還提供“簡單咨詢”，用于確認注冊申請的申請類別等簡單問題，以及“咨詢前面談”等，用于提前整理咨詢內容等，以促進 PMDA 咨詢順利進行。筆者建議在申請任何PMDA咨詢之前進行咨詢前面談。在咨詢前面談中，不僅可以整理咨詢中需要討論的問題，還可以捕捉到PMDA對所咨詢事項的接受難易度以及解決問題的關鍵點。能否成功捕捉PMDA的想法，取決于制藥企業注冊負責人員的經驗技能（參見筆者精選信息4）。

筆者精選信息4

咨詢前面談的重要性

在咨詢前面談時，PMDA將對咨詢申請人擬咨詢的事項表達其意見。例如，當咨詢事項為確認臨床試驗方案中設定的主要終點的妥當性時，PMDA會在咨詢前面談中要求說明設定主要終點的根據，包括其與目標疾病的相關性以及它將帶來的臨床上的改善意義。在這種情況下，PMDA要求的信息需要體現在后續的正式PMDA咨詢（正式咨詢）時的咨詢資料中。

更重要的是，如果PMDA認為咨詢申請人擬設定的主要終點經不起審評過程中針對科學性的推敲，則會在咨詢前面談時提出非常嚴苛的要求。如果咨詢申請人預判在正式咨詢資料中給不出滿足嚴苛要求的內容時，變更主要終點可能是明智之舉。

如果在與 PMDA的咨詢前面談中無法捕捉到PMDA對變更與否的看法，而維持原有的主要終點直接進入正式PMDA咨詢時會面臨被拒絕的風險。在PMDA咨詢期間，萬一PMDA給出的官方結論表明無法接受主要終點時，咨詢申請人需要更改主要終點后再次申請PMDA咨詢，以確認修改后的主要終點的可接受度，開發周期也隨之延長。

02

PMDA咨詢的類型和實施時間

如上所述，根據咨詢的目的和內容，PMDA咨詢有詳細的分類，本文將重點介紹對藥物研發至關重要的部分。圖1顯示了與藥物研發相關的PMDA咨詢的主要類型及其實施時間。

圖1. 藥物研發相關的PMDA咨詢的主要類型與實施時間

（1）臨床試驗相關的咨詢

① Ⅰ期臨床試驗啟動前咨詢

根據前期獲得的質量、安全性、藥理學、藥代動力學、外國人體使用經驗、國外批準情況、同類藥品等信息，提供I期臨床試驗的研究設計等方面的指導和建議。

② Ⅱ期臨床試驗啟動前咨詢

在Ⅰ期臨床試驗結束到確定臨床推薦劑量前，根據已獲得的Ⅰ期臨床試驗等的數據、外國人體使用經驗、國外批準情況、同類藥品等信息，提供Ⅱ期臨床試驗的研究設計（劑量探索試驗）等方面的指導和建議。

③ Ⅱ期臨床試驗結束后咨詢

確定臨床推薦劑量后，根據已實施的臨床試驗結果和類似藥物的信息，就試驗用藥品的Ⅲ期臨床試驗的研究設計提供指導和建議。除了咨詢Ⅲ期臨床試驗的研究設計外，此次咨詢還需要確認注冊申請時需提交的臨床數據集（完整的臨床數據）以及注冊所需的電子數據集。也就是說，除了Ⅲ期臨床試驗的結果符合預期以外，還需要哪些試驗才可以滿足注冊申請的要求？在此次咨詢確認獲批所需其他試驗非常關鍵。如果忽視這一點，當PMDA在注冊申請前咨詢或提交注冊申請后指出缺少數據時，將會浪費大量時間。

④ 注冊申請前咨詢

當臨床開發已經完成或即將完成，正在準備注冊申請所需的申報資料時，PMDA將結合迄今為止的臨床試驗結果，就如何撰寫申報資料以及資料是否充分提供指導和建議。根據筆者的經驗，如果是按照Ⅱ期臨床試驗結束后咨詢的內容開展的Ⅲ期試驗，且結果符合預期，通常會跳過注冊申請前咨詢，直接遞交注冊申請。另一方面，即使Ⅲ期臨床試驗的結果不如預期好，但如果能夠解釋該研究藥物的臨床意義，并且申請人認為它是患者必需的產品，則可以在注冊申請前咨詢中詢問PMDA是否批準。

（2）監管科學（RS）戰略咨詢

PMDA主要向大學、研究機構和新興藥企、風險投資企業，提供從藥品、醫療器械、再生醫療等產品的開發產品候選物確定的最終階段到臨床開發初期【直至概念驗證試驗（相當于Ⅱ期早期試驗）】所需的臨床試驗計劃制定等相關的指導和建議。

① RS 綜合咨詢

PMDA主要面向不熟悉咨詢及注冊申請的人員，確認擬咨詢的內容是否適合進行RS戰略咨詢，并說明RS戰略咨詢業務的內容和程序。

針對藥械法的制度，以及PMDA開展的審評審批等相關問題給予一般性的說明。

① RS戰略咨詢

PMDA相關審評部門的審評小組審查咨詢申請人提交的材料后，告知PMDA對擬開展的臨床試驗及注冊申請的各類咨詢事項的官方意見以及所提供的具體的指導和建議。

03

從申請PMDA咨詢到接收咨詢記錄的流程

圖2顯示了從申請PMDA咨詢到接收咨詢記錄的流程。

圖2. 從申請PMDA咨詢到接收咨詢記錄的流程

（1）咨詢前面談申請

在希望咨詢前面談的大約兩周前，咨詢申請人需要向PMDA提交咨詢前面談申請書，在申請書中填寫目標疾病、所開發品種的信息，以及希望在PMDA咨詢時確認的事項。需要注意的是，即使描述或附加已經獲得的數據，PMDA也不會在咨詢前面談時評估這些數據，所以咨詢申請人不會得到PMDA對這些數據的反饋意見。提交申請書幾天后，PMDA負責部門的聯絡人會通知咨詢申請人幾個備選日程，咨詢申請人協調日程后，確定咨詢前面談的時間。

咨詢前面談通常在PMDA內的小型會議室進行。面談時間大約為20~30分鐘，參加咨詢前面談的人數一般限制為5人。但如果希望更多人參加，可與PMDA負責部門的聯絡人協商。咨詢前面談不收取任何費用。

根據筆者以往的經驗，即便在咨詢前面談中大致了解了PMDA的想法，也不建議跳過后續的正式PMDA咨詢（正式咨詢）。原因是咨詢前面談不會進行數據評估，而只是針對PMDA咨詢時需要討論的事項給出咨詢資料應包含哪些內容的一般性建議。為了獲取該研究藥物審評審批相關的PMDA的官方意見，PMDA咨詢是必不可少的。

（2）從咨詢前面談到申請PMDA咨詢日程的協調

如“筆者精選信息4”中所述，咨詢申請人將根據咨詢前面談的結果決定正式PMDA咨詢的日期。原則上，需要在希望進行PMDA咨詢月份的兩個月前的第一個工作日（上午10點到下午4點）提交PMDA咨詢日程的協調申請。申請后5個工作日內會收到來自PMDA負責部門的聯絡人針對咨詢日期的答復。之后，咨詢申請人需要在15個工作日內支付咨詢費用并提交PMDA咨詢申請書。咨詢費用的收費標準從Ⅰ期臨床試驗啟動前的約460萬日元（根據近期匯率，大致等于23.6萬元人民幣）到注冊申請前的約950萬日元（根據近期匯率，大致等于45.6萬元人民幣）不等。具體金額，請參閱PMDA網站（日語）。

https://www.pmda.go.jp/files/000272392.pdf

（3）從提交咨詢資料到實施PMDA咨詢

咨詢申請人需根據咨詢前面談中得到的建議準備咨詢資料，并在PMDA咨詢日期的約5周前的星期一提交咨詢資料。約兩周后，PMDA將發出針對咨詢資料內容的問詢事項，而咨詢申請人需在一周內答復相關事項。在答復1~2周后，PMDA將以電子郵件的形式發送針對咨詢事項的意見（PMDA的初步意見）。咨詢申請人需要在1周內對該初步意見作出答復，或給出同意初步意見的反饋，或給出不同意初步意見并對PMDA未理解之處進行補充說明的反饋。

PMDA咨詢當天面對面咨詢的流程如下：

① 與會人員互相介紹

② 咨詢申請人陳述（對PMDA的初步意見的反饋）及問答環節

③ 討論咨詢的事項

④ 總結

如果咨詢申請人在PMDA咨詢前收到的初步意見中了解了PMDA對所有咨詢事項的立場并且沒有異議，咨詢申請人可以取消面對面的PMDA咨詢，僅接收咨詢記錄。相反，只要咨詢申請人不取消PMDA咨詢，將如期舉行面對面的咨詢（包括線上會議）。也就是說，在日本，不會出現違背咨詢申請人的意愿而無法進行咨詢申請人與監管機構之間的直接對話的情況。

此外，如果在PMDA咨詢時，有無法當場給出結論的問題，則雙方可以協商將問題帶回各自討論后，再次安排與PMDA的咨詢（事后咨詢）。

（4）撰寫咨詢記錄

PMDA咨詢結束后2~3周，PMDA將發送一份咨詢記錄草案。咨詢申請人需要仔細閱讀咨詢記錄草案，對任何含糊不清或與咨詢申請人見解不同的陳述，都要尋求PMDA的解釋或要求修改相關內容。咨詢記錄將在PMDA咨詢后30個工作日內定稿。

咨詢記錄的開頭將記載如下固定語句：“請注意，本咨詢記錄中所示的判斷和其他決定是基于所提交的資料和實施PMDA咨詢時的科學水平做出的。因此，本咨詢記錄中所示的判斷和其他決定的妥當性可能會根據新獲得的知識和科學進步等而發生變化。”其字面意思可以理解為，通過PMDA咨詢獲得的建議并不能保證100%獲得批準。以筆者的經驗來看，世上沒有100%的事情，所以PMDA特意加了這段聲明。因為PMDA對PMDA咨詢時的所表達的意見負有重大責任，一般不會出現違背咨詢建議而進行審評的情形。另一方面，咨詢申請人在PMDA咨詢時的陳述也將被謹慎對待，當遞交的注冊申請內容與PMDA咨詢記錄不一致時，則很可能會被視為審評中重點討論的事項，審評工作也極有可能無法繼續進行。因此，在PMDA咨詢后需要對計劃作出重大變更時，建議就該點進行“追加咨詢”并得到PMDA的認可。

04

總結

由于PMDA咨詢不是強制性的，因此咨詢申請人可以跳過研發階段的咨詢而直接遞交注冊申請。然而，PMDA創立的目的是針對藥品、醫療器械等的質量、有效性和安全性，提供從臨床試驗啟動前到審批為止一脈相承的指導和審評。因此，PMDA咨詢中所提供的建議，均是從注冊申請品種的審評角度給出的，咨詢申請人按照PMDA的建議進行研發將減少PMDA在審評期間的問詢，對于盡早獲得批準非常有幫助。在所有階段開展PMDA咨詢需要投入大量的時間和金錢，因此咨詢申請人需要根據研究藥物的情況充分考慮何時進行PMDA咨詢。根據筆者的經驗，至少在開展日本人受試者的臨床試驗啟動前（Ⅰ期臨床試驗啟動前或Ⅱ期臨床試驗啟動前）以及Ⅱ期臨床試驗結束后進行咨詢，得到PMDA關于開發方針的認同。

下期預告

Next Preview

計劃2025年5月上旬出版的第8期將是由高野哲臣先生撰寫的系列A的第四篇，ICH-GCP 與 J-GCP 之間的差異、日本獨有的共通的ICF模板。

編輯：毛冬蕾、高野哲臣

中文版第7期作者簡介

東內祥浩先生

/ Yoshihiro Higashiuchi

東內祥浩先生是一位擁有20年經驗的資深監管事務顧問、監管科學家，負責領導監管活動，包括與藥品醫療器械綜合機構（PMDA）的咨詢、新藥申請（NDA）提交和新分子實體（NME）、新適應癥/產品線擴展（NILEX）的監管批準，其中包括5個NME和3個NILEX的監管批準。

通過13年（自2008年起）組織策劃日本藥物信息協會（DIA）監管事務培訓課程的活動，東內祥浩與PMDA的審評員建立了深厚的個人聯系。每年50名學生中有1/3是PMDA的年輕審評員，此外，培訓課程的20名輔導員中有1/3是PMDA經驗豐富的審評員。

2004年，他加入了禮來亞洲，在神戶的藥品開發部門日本法規事務團隊中擔任法規科學家，九年后晉升為高級法規科學家。2019年，他加入Amicus Theconsultingpeutics，在東京擔任法規事務高級經理，并于2022年晉升為法規事務副總監。2024年6月，東內祥浩先生開始了自雇生涯。

高級日語譯者簡介

文英淑女士

/ Translator

近年來，泰格醫藥大力開拓日本醫藥市場，已成功助力多家中國生物制藥公司的新藥在日本成功上市，同時也積極引入日本企業到中國發展。

文英淑目前擔任泰格醫藥日本公司副總裁，負責日本制藥/生物科技公司的臨床試驗業務開發及泰格醫藥集團在日本的業務發展，是一位具備戰略規劃、關系建立、出色溝通和批判性思維能力的專業人士，并精通中文、英文、日語和韓語。她熟練掌握領導力，專注于團隊協作和流程管理。此前，她在春天醫藥擔任日本辦負責人。在加入春天醫藥之前，文英淑在多家大型知名日企如NEC、SONY擔任高管。

第一節 胃癌

常用細胞系（株）：

MKN-45，SGC-7901，AGS，NCI-N87，SNU-16，MGC-803

常用動物模型：

胃癌腹膜轉移小鼠模型（本質上還是一個移植瘤模型）

第二節 肺癌

常用細胞系（株）：

A549，H460，H146，A-427，SPC-A1，H838，HCC827

常用動物模型：

非小細胞肺癌原位移植瘤小鼠模型

原發肺癌小鼠模型（A/He，C3H/He）

第三節 乳腺癌

常用細胞系（株）：

ER陽性：MCF7，T-47D ，ZR-75-1

ER陰性：MDA-MB-231，SK-BR-3，MDA-MB-453，HCC1954

常用動物模型：

小鼠人乳腺癌移植瘤模型

原發乳腺癌小鼠模型（A系小鼠，C3H，CBA）

原發乳腺癌大鼠模型（Wistar）

轉HER2/neu小鼠模型

轉MMTV-PyMT小鼠模型

第四節 肝癌

常用細胞系（株）：

HepG2，SMMC-7721，Hep3B，J5

常用動物模型：

小鼠人肝癌移植瘤模型

轉HBX小鼠模型

原發肝癌小鼠模型（C3H/He/Ola）

第五節 宮頸癌

常用細胞系（株）：

HeLa，HCC-94，MEG-01，MS751，HCE-1

常用動物模型：

小鼠人宮頸癌移植瘤模型

第六節 結腸癌

常用細胞系（株）：

CT26，HCT-8

常用動物模型：

結腸癌全身轉移動物模型

第七節 淋巴癌

淋巴癌按照大類分成霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤

霍奇金淋巴瘤常用細胞系（株）：

L-428，L1326

非霍奇金淋巴瘤常用細胞系（株）：

伯基特淋巴瘤（Raji，Daudi）

濾泡型淋巴瘤（WSU-FSCCL）

GCB型彌漫大B細胞淋巴瘤（SUDHL4，Farage）

ABC型彌漫大B細胞淋巴瘤（TOLEDO，Karpas422）

皮膚T細胞淋巴瘤（HuT-78）

T淋巴細胞白血病（Jurkat）

套細胞淋巴瘤（Jeko-1）

NK/T細胞淋巴瘤（SNK-6）

常用動物模型：

異種原位移植瘤小鼠模型 P53-/-小鼠模型

第八節 卵巢癌

常用細胞系（株）：

Caov-3，PA-1，Skov-3

常用動物模型：

卵巢癌移植瘤小鼠模型

第九節 甲狀腺癌

常用細胞系（株）：

BC-PAP，TPC-1

常用動物模型：

甲狀腺癌移植瘤小鼠模型

第十節 鼻咽癌

常用細胞系（株）：

人鼻咽高分化鱗狀細胞癌細胞系（CNE-1）

人鼻咽癌低分化鱗狀細胞癌細胞系（CNE-2，HNE1-3，HONE-1，SUNE-1）

常用動物模型：

鼻咽癌移植瘤小鼠模型

第十一節 頭頸癌

常用細胞系（株）：

HN-5，UMSCC

常用動物模型：

頭頸癌移植瘤小鼠模型

第十二節 食道癌

常用細胞系（株）：

TE-1，Eca109，EC109

常用動物模型：

食道癌移植瘤小鼠模型

第十三節 腎癌

常用細胞系（株）：

HRC-A498，786-0，Caki-1，ACHN，OS-RC-2

常用動物模型：

腎癌移植瘤小鼠模型

第十四節 膽管癌

常用細胞系（株）：

HUCCT1，RBE，HCCC-9810，CCLP-1

常用動物模型：

膽管癌移植瘤小鼠模型

第十五節 胰腺癌

常用細胞系（株）：

AsPC-1，BxPC-3，Capan-1，Capan-2，CFPAC-1，HPAC，HPAF-2，Hs-766T，MIA-Paca2，PANC-1，SU.86.86

常用動物模型：

胰腺癌移植瘤小鼠模型

轉Ras小鼠模型

第十六節 神經腫瘤

常用細胞系（株）：

人神經母細胞瘤細胞（SK-N-AS，SH-SY5Y）

人腦膠質瘤細胞（BT325，SHG-44）

人神經膠質瘤細胞（U87，U373，H4）

腦干膠質瘤細胞（LN229）

常用動物模型：

移植瘤模型

第十七節 骨肉瘤

常用細胞系（株）：

143B，SW1353，SaOS-2，U2OS，MG-63

常用動物模型：

p53+/-小鼠模型

骨肉瘤移植瘤模型

第十八節 皮膚癌

常用細胞系（株）：

黑色素瘤（B16F10，B16BL6，B78D4，SK-MEL-5，SK-MEL-28，SK-MEL-31，MeWo，WM3734）

非黑色素瘤（SCC細胞株：SCC-13，HSQ-89，HSC-2，SCL-1；BCC細胞株：A431，TE-354-T）

常用動物模型：

移植瘤模型

第十九節 膀胱癌

常用細胞系（株）：

5637、T24

常用動物模型：

原位移植瘤小鼠模型

第二十節 前列腺癌

常用細胞系（株）：

LNCaP、PC-3、DU145

常用動物模型：

前列腺癌異體移植瘤小鼠模型

長三角肺癌協作組

為了響應“長三角一體化發展規劃”，推動肺癌規范化診治及創新研究，2019年12月底，由上海交通大學附屬胸科醫院、東部戰區總醫院、中國科學院大學附屬腫瘤醫院、浙江大學醫學院附屬杭州市第一人民醫院、南京中醫藥大學附屬醫院等40余家來自江、浙、滬、贛、皖地區的醫療機構，共同成立“長三角肺癌協作組”，英文名：Yangtze River Delta Lung Cancer Cooperation Group（East China LUng caNcer Group），簡稱ECLUNG。上海交通大學附屬胸科醫院腫瘤科陸舜教授說，臨床醫學的進步往往離不開創新研究，而在肺癌診治領域中，依然有很多問題亟待解決，其中就包括對非小細胞肺癌和小細胞肺癌的研究。本協作組是由長三角地區47家具有一定肺部腫瘤診療及臨床轉化研究實力的醫療單位聯合組成，是一個研究型、非盈利性學術團體。成立協作組的目的，是通過設計、開展胸部腫瘤研究領域的多中心臨床試驗及轉化研究，特殊病例多中心會診等，為胸部腫瘤臨床實踐提供高級別的循證醫學證據，促進長三角地區胸部腫瘤的診療、轉化研究的創新性及前沿性，提高東部地區胸部腫瘤的診治水平和國際影響力。

長三角肺癌協作組青年專家委員會

長三角肺癌青年專家委員會是長三角地區中青年胸部腫瘤醫生交流，學習，分享的重要平臺，其前身是2021年1月成立的ECLUNG青年博士團隊，2021年6月改名長三角肺癌協作組青年專家委員會，簡稱ECLUNG YOUNG。這些中青年胸部腫瘤醫生都是長三角地區乃至全國胸部腫瘤領域最為活躍的群體，他們思維敏捷，想法多樣，交流直接，易于溝通，緊跟時代，是我國胸部腫瘤界未來的骨干力量。

ECLUNG共識/指南系列

隨著ECLUNG青委會推出首部全國專家共識《中國實體瘤NTRK融合基因臨床診療專家共識》后，系列國際/全國專家共識/指南陸續推出，并相繼在Innovation，Cancer，Thorac Cancer等國際知名期刊發表。這些為胸部腫瘤臨床實踐提供高級別的循證學依據，促進長三角地區胸部腫瘤診療、轉化研究的創新性及前沿性，提高長三角地區胸部腫瘤的診治水平和國際影響力。作為長三角地區胸部腫瘤研究最具影響力的新生代組織，ECLUNG青委會把中國胸部腫瘤臨床試驗轉化研究長三角模式探索作為奮斗的事業，迎難而上作為中國胸部腫瘤臨床試驗轉化研究長三角模式探索的方向標，ECLUNG新生代結合時代背景在未來四十年時間選擇迎難而上，勇于向各種艱難困苦挑戰和亮劍。

長三角肺癌與藥物臨床試驗質量管理規范（GCP）的故事

萌芽階段

中國抗腫瘤新藥臨床試驗開始于1960年，1983、1986和1990年，衛生部就在臨床和科研條件較好的醫療機構中，分別指定了三批臨床藥理基地。

產生階段

GCP的產生是臨床試驗發展史上跨時代的大事。1995年，世界衛生組織（WHO）頒布了《世界衛生組織藥物臨床試驗質量管理規范指南》（WHO-GCP），這是目前能夠查到的最早明確以GCP命名的文件。從那個時候起，關于臨床試驗質量管理規范的法規，統稱為GCP。

1996年5月，人用藥品注冊技術要求國際協調會議（ICH）頒布的ICH-GCP（E6）得到了世界各國的廣泛認可，代表了國際公認的臨床試驗操作規范標準，也是國際多中心臨床試驗必須遵循的GCP準則。自此，GCP國際化進程的大幕正式開啟。

GCP的產生提高了臨床試驗操作規范性要求，促使了臨床試驗的社會化分工，產生了以合同研究組織（CRO）和機構管理組織（SMO）為標志性的商業組織，以及臨床研究監查員（CRA）和臨床研究協調員（CRC）為標志性的從業人員，從而誕生了臨床試驗行業。

機構動員試驗多方人員共同參與及相互配合，形成了研究人員-臨床研究協調員（CRC）-臨床研究監查員（CRA）-質控專員-項目管理員反饋整改互動模式，對臨床試驗產生的大量源數據進行實時質控。

2004年我國參加的第1個TKI國際多中心臨床試驗INTEREST（2004年4月正式啟動，2006年底結束入組）。

中國醫學科學院腫瘤醫院孫燕院士；北京協和醫院李龍蕓教授；廣東省人民醫院吳一龍教授；上海胸科醫院廖美琳教授；復旦大學腫瘤醫院蔣國梁教授

Lancet（INTEREST）

LancetGefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer（INTEREST）: a randomised phase III trialMei-lin Liao（2008）

發展階段

里程碑事件包括： ①國家藥監局于1999年成立，建立起一只專業化的藥品監管隊伍，以及史上最嚴的數據核查要求“722事件”；

②GCP的頒布與更新，2017年正式加入ICH，從有法可依到國際視野；

③藥品上市許可持有人制度（MAH）讓新藥研發企業大量涌現；

④從十一五開始，國家科技部和衛健委共同參與的“重大新藥創制”科技重大專項明確支持醫院GCP平臺建設，與新藥研發的市場屬性相比更具社會功能屬性；

⑤2021年CDE頒布的《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則》引發劇烈社會反響，也是一次正本清源的表態。

CheckMate 816是全球首個獲得EFS和pCR陽性結果的免疫聯合化療治療非小細胞肺癌的3期臨床試驗， 作為CheckMate 816試驗的指導委員會成員、中國區PI，上海交通大學附屬胸科醫院陸舜教授從設計階段就參與了該研究。

N Engl J Med（CheckMate 816）

N Engl J MedNeodjuvant nivolumab plus chemotherapy in resectable lung cancerShun Lu（2022）

中國創新藥往事

1.改革開放、實現人才積累：1978年中國改革開放，隨后于1980年開始大批中國學子逐步開始走出國門留學美、歐、日等發達國家，經過二十多年的學習基本打下了初步創新人才的基礎積累，通過或在海外知名高校求學、或在跨國醫藥企業任職、或在醫藥相關組織工作，逐步積淀、厚積薄發；

2.中國入世、實現鏈接世界：2001年12月11日中國正式加入WTO，中國與世界建立了更加廣泛的正式的深度鏈接，自此中國經濟開始實現高速增長，為吸引海外留學人才回國，奠定了一定的經濟基礎條件及相關社會條件。自2003年開始，包括醫藥領域在內的諸多行業均有大批海外人才開始逐步回國創業（如加思科王印祥、貝達丁列明、百濟神州王曉東、薇諾娜郭振宇等等）。藥品研發創新是一個“十年磨一劍”的長期工程，通常需經過十年以上的積累，才能逐步結果；

3.政策破局、實現新藥破繭：2015年畢井泉入局藥監總局，大任擔當，開始大刀闊斧的藥審改革，以及至最終實現了《藥品管理法》的全面修訂，至此，為新藥研發創新營造了良好的政策環境，即引來全球資本的加持，新藥研發開始進入“百花盛放、百花爭艷”新時代。如果把中國的新藥研發創新，比作夜空中綻放的一束璀璨煙花，促成她需要三大階段：原材料的準備階段、制作過程及成品階段、甄別合格品及燃放階段。三個階段、三大要素，一個不能少、順序也不能顛倒。

藥品是一種特殊商品，需要注冊、審批才能上市，企業在注冊批準過程中的所有努力，就是藥品研發。因此，國家注冊審批系列政策就是指揮棒，指引著藥品研發。在改革開放40年之際，我們試圖梳理醫藥研發監管的變化歷程，通過數據透視政策對研發的影響，完整展現藥品研發的發展趨勢。回顧改革開放40年間的醫藥政策，從不完善到比較完善，經歷了一個漫長而曲折的過程，我們今天所取得的成就，正是基于歷史的積淀。正如國家藥監局徐景和副局長所說：“問題是時代的聲音，也是變革的動力，研究世界藥品監管史，我們就會發現它就是一部問題史。問題史就是變革史，就是成長史，就是進步史”。

改革開放前國家基本沒有認識到藥品的特殊性，雖然有相關的制度，卻并未得以執行。1963年衛生部、化工部、商業部聯合下達的《關于藥政管理的若干規定(草案)》，是我國第一個關于藥品管理的綜合性法規，確立了藥品新產品的管理原則；1965年衛生部、化工部聯合下達了《藥品新產品管理暫行辦法(草案)》，是我國執行的第一個藥品新產品管理辦法。

從上述政策的發文單位（衛生部、化工部、商業部、國家科委）可以看出，我國藥品的管理工作尚未開成體系，還處于多頭管理階段。不僅如些，這些草案甚至還沒來得及貫徹實施，我國就進入了文化大革命階段。這期間一個個“新藥”、“新產品”橫空出世，無須臨床試驗，也無須藥政部門審批.....

1978年改革開放，醫藥行業迎來了全新的發展機會，走向了科學監管的漫漫長路。

這一年國務院批轉了衛生部《藥政管理條例(試行)》，這是我國第一個真正得以執行的藥品管理辦法。1979年衛生部、國家醫藥管理局根據《藥政管理條例》的有關規定聯合下達了《新藥管理辦法(試行)》，共16條內容，對新藥的分類、科研、臨床、鑒定、審批、生產到管理進行了比較全面的規定，我國新藥研發開始進入新時期（但這個文件存在較嚴重的藥品審批權問題，地方仍有一定的新藥審批權）。

《中華人民共和國藥品管理法》于1985年7月1日施行，我國第一次以立法的形式確定了藥品管理制度。在此之前，都是采用國務院或政府部門規章制度的形式，這也是我國走向法治社會在醫藥領域的具體體現。1985年衛生部還根據《藥品管理法》頒布了《新藥審批辦法》，并同步施行。從此，新藥的審批管理進入到法制化階段。

1999年國家藥品監督管理局成立，藥品批準注冊的權限由地方集中到了國家藥監局。2002年《藥品注冊管理辦法》出臺，全國執行統一標準，醫藥監管開成了一個相對獨立和完善的機構與體系，掀開了醫藥研發的新篇章，激發了企業的活力。但同時由于對藥品注冊理解的不成熟、注冊監管的寬松，全國藥企藥品注冊熱情高漲。根據統計，2005、2006年連續兩年藥審中心承辦的藥品注冊申請超過2萬個，2005年化藥和中藥的申報均超過1萬個受理號。直到2007年的藥品注冊核查才加強了藥品申報資料真實性的核查，并出臺了2007年版《藥品注冊管理辦法》來加強監管，才遏制住了企業狂熱的“注冊熱情”，進入了平穩發展階段。但藥物研發的不規范、不真實并沒有得到真正解決，同時藥品審評審批積壓問題嚴重，影響到了藥品創新的積極性。

直到2015年7.22臨床試驗核查、國務院發布《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》、啟動仿制藥一致性評價工作等一系列大動作，才拉開醫藥新政的大幕。伴隨2018年加入ICH，我國醫藥研發開始全面與國際接軌，三年間醫藥新政在研發領域的進步是根本性的，改變的不只是藥品質量本身，而是制藥人的觀念和理念，革除的是積重難返的詬病。

我國胸部腫瘤臨床研究與歐美仍有差距，亟需開創臨床研究新領域

近年來，全球越來越多的學者和研究者都加入胸部腫瘤研究的陣營中了，而且中國專家主導的研究越來越多，質量也越來越高。在近幾年的國際大型會議如ESMO，AACR，ASCO中我們聽到了很多中國聲音，我們自己的大會如CSCO會議也取得了出色成績。

但實事求是地說，中國的臨床研究水平仍處于第二方隊，與世界先進行列相比還有一定距離，這一點也明顯體現在新藥的批準數量上，我們遠遠不及歐美。這其實是與我國的經濟發展歷程相匹配的，因為我們真正注重并開展創新型的臨床研究至今不過十幾年。

在經濟快速發展的今天，我國亟需開創更多臨床研究新領域，為世界經濟作出自己的貢獻。而在經濟領域中，生物制藥是非常重要的部分。在歐、美、日等先進的國家地區，生物制藥對于經濟貢獻的重要程度可與大數據、基因芯片、機器人和人工智能相媲美，在中國，生物制藥也是一大經濟支柱，應該受到廣泛關注。

優勢得天獨厚，中國腫瘤創新藥大有可為

我國抗腫瘤新藥經歷了從無到有、從仿制走向創新的艱難過程。在抗腫瘤新藥的創制方面，中國的優勢有兩個：

一、中國是制造大國。中國的原料生產排在世界前列，一旦成功開發出產品，就可以大規模生產，從而大大降低成本。

二、中國是人口大國。產品銷售量越低，研發成本就越高，反之研發成本就會被攤薄。

從市場角度看，我國人口基數龐大，是生物制藥企業的絕佳市場，民族制藥企業應該融入到世界的大市場中去。從研發角度看，患者基數大，也會加速臨床研究的入組。十幾年前，我國臨床研究做得比較少，質量也較差，西方國家不愿納入中國患者的數據，而現在中國研究者的水平越來越高，國際大型臨床研究都喜歡納入中國患者，加快入組速度，從而提高新藥的上市速度，幫助更多患者。

另外，我國有很多專家從西方學成歸國，研究水平很高，也帶動著中國研究逐漸趨近世界先進行列。

研發藥物不像造自行車，我們造自行車有設計圖、有說明書，照做就行，但一個藥物的研發凝聚了成千上萬個科學家的辛勤勞動，需要從零開始做基礎研究找靶點，再針對靶點開發藥物，還要有幾百上千的患者共同參與做臨床研究。前期靶點研究可能花10年，藥物開發可能又花10年，每個藥物的研發花費可能是十幾、二十個億，但進入臨床試驗后，最終成功上市率大概只有20-30%。而上市失敗藥物的研發成本只能由藥廠獨自承擔，這些失敗成本必須均攤到成功上市的藥物中，否則一個藥物的研發失敗就足以拖垮整個藥廠。

經濟發展有自己的規律，藥物開發也有自己的規律，開發新藥需要投入大量資金，且失敗風險比其他行業高出太多，如果利潤薄如紙片，企業不可能投入如此高額的研發成本，應讓企業留有一部分利潤去開發新藥。

近10年來，中國抗腫瘤新藥經歷了從無到有，從仿制（me-too）走向創新（first-in-class）的艱難歷程。從1960年開始進行抗腫瘤新藥臨床試驗，至今已有60余年。并且隨著抗腫瘤新藥研發重點從仿制藥轉向創新藥，中國迎來了令人興奮的新藥創制時代。

中國抗腫瘤藥物研發的現狀、尚存在的問題和挑戰以及應該如何走向更好的創新之路

我國抗腫瘤新藥研發取得巨大進步

既往我們國家新藥審批制度主要借鑒于美國FDA的成功經驗。近些年來，我國新藥審評審批速度不斷加快，并對許多仿制藥進行了等效性探索，淘汰了一批低質產品。如今，原研藥物得到國家政策方面的大力支持，因此原研創新將會是未來中國醫藥最重要的一個發展方向，體現出“中國智造”。此外，除了以藥品注冊為目的的臨床研究之外，我國由研究者發起的各類臨床試驗（IIT）已開始占有越來越重要的地位，大大提高了新藥研發的效率，這也是我們國家的一大特點。為提高藥物可及性，我國更是開通了“孤兒藥”這類的快速審批通道，也加快了藥物審評審批的速度。

腫瘤是一類嚴重危害國民健康的重大疾病，國家“十四五”發展規劃對我國腫瘤防治工作提出了很多具體的要求，如提高5年生存率等。要想達成這些目標，就需要將大量生物醫藥國產化，提高可及性。而隨著新冠疫情的爆發，全世界生物醫藥的研發不可避免地受到了影響，但由于中國疫情防控成果良好，個人認為我國的新藥研發進程不會受到明顯影響。此外，雖然歐美國家對我國進行了技術封鎖和打壓，但這更迫使我國在高新技術尤其是生物醫藥研發上“異軍突起”，在開發研制和生產生物藥品方面做出更好的成績。

因此，我相信我國抗腫瘤創新藥物研發取得進步是勢不可擋的。

我國新藥研發尚存在的問題

第一，在我們國家申請的新藥專利數量很多，但是臨床轉化率比較低。這涉及到政策層面，例如干細胞和免疫細胞領域的新藥審批，在我國是按照三甲、三乙、二甲、二乙相關醫院等級執行相應的審批權限，這樣備案審批的制度大大影響了研發團隊進入新的醫療機構開展工作的進度。對于該問題，我們可以借鑒國際上比較先進的做法，可以適當賦予行業協會相關權利進行審批，發揮行業協會的作用。這是政府在整個政策體制上需要做的重要創新改革。

第二，我國特別強調論文與晉升的關系，職稱晉升制度限制了生物醫藥的原始創新。一旦我們把原始創新的相關結果發表成論文，相關專利便得不到很好的保護。如果不發表論文，研究者又無法申請到科研經費，得不到政府基金的支持。這是一個非常大的矛盾。

第三，我國仿制藥和創新藥、國產藥和進口藥之間的醫保報銷比例應該要存在差別，以支持我們國有企業的發展，因為同樣的創新在我國非常不容易，需要我們政府對這一方面進行支持。

現在，隨著整個國家對于科技成果、人才培養、人才轉化等激勵政策的出臺，我國生物醫藥的春天正在到來，百花齊放、百家爭鳴的氣象將更有利于我們國家生物醫藥的發展。

我國抗腫瘤新藥研發如何走向更好的創新之路

我們鼓勵原始創新，首先要在國家戰略層面上進行政策制定，讓資本回歸理性。很多資本傾向于引進帶有成型初步想法的專家進行短平快的藥物開發。資本的這種短視行為很不適合生物醫藥的研發，如果我們國家對這種短視行為加大限制力度，資本便會回歸理性。創新研發的項目在經歷臨床前期的探索性研究、I期/II期臨床試驗階段之后，會面臨大量的淘汰，所以資本對10個項目進行天使投資，10個中有1個成功已經算是很高比例了，因此我們要讓資本回歸理性。

以我為例，我和我的團隊既往做了一項研究，將I131標記到人源性抗乙肝表面抗原（HbsAg）抗體的Fab段做成放射偶聯物,治療肝癌的效果非常好。此外，與北京301醫院合作的另一項研究中，我們把一個稱為CL3的胃腸抗原標記上I131，對食管癌和腸癌原發病灶和轉移病灶進行瘤內注射，效果也非常好。當時如果能得到百萬水平的資助，就有可能將上述的兩個放射標記的抗體由鼠源化逐步開發為人源化。

目前，我們國家原始創新的風氣越來越濃，我希望政府要大膽改革，讓資本更加理性。

一項高質量的臨床研究成功的關鍵要素

我認為有三個要素。第一，要有一個非常好的臨床試驗設計。這涉及到很多臨床研究的基礎或者是同一類藥物成功和失敗案例的分析。設計里面的一個簡單的分組、主要指標和次要指標，甚至一個簡單的統計學問題都有可能導致一個研究的失敗。所以，研究設計非常重要。

第二，啟動的I期、II期、III期臨床研究，一定要基于中國現有研究者發起的探索性研究的證據，不能急于進行臨床注冊，一定要先得出非常可靠的研究數據，這樣成功幾率會大大提高，這也是促使資本回歸理性的一個因素。

第三，任何一項臨床研究都需要一個非常優秀的臨床研究團隊。那么，一個優秀的臨床研究團隊不能僅僅只看其發表高影響因子臨床研究論文的數目，抗癌管家-康愛管家，我們一起抗癌，治愈癌癥不是夢。其實，很多名氣不高的醫院或者專家，有著足夠的病人數量，只要有嚴格的內部管理再加上申辦方的嚴格監理，也能承擔很好的科研任務。我們需要大膽培養新生代的專家，把不起眼的優秀團隊發掘利用起來，只要有好的專家和病人資源，便有可能做出好結果。

IIT研究相對于其他研究存在的困難

IIT研究最大的問題是招募受試者存在著巨大風險。一旦出問題，政府不愿意承擔主體責任。再者，研究者所在的醫院或者單位負責人也不愿意承擔責任。這是存在的一個很大的客觀問題。

IIT研究涉及到三個重要的因素：第一是資本要投入，要有經費來源。第二是患者的選擇，例如患者依從性要好，安全評分相對較好，體能狀態較好，基線評估風險要比較小。萬一先期入組的患者出現死亡事件，后續招募患者會更加困難。第三是資本限制了IIT研究的發展。如果政府能夠支持IIT研究，立法支持一些重點項目或者橫向基金，就能夠解決IIT研究受限于資本的問題。

回首過去50年肺癌藥物治療的發展，尤其是從2000年開始，靶向治療和免疫治療逐漸引領起了主旋律的奏鳴，而我們中國學者，也盛裝參與到了這場演出中。

特別是在靶向治療領域，中國學者抓住了我國非小細胞肺癌（NSCLC）患者EGFR突變率高于國際水平這個契機，以此為切入點有力推動了EGFR突變陽性NSCLC患者的臨床診療發展，使得中國研究從一開始就跟上了全球探索的腳步，且發展到今天，在某些方面已經有了領先的趨勢。例如，在針對EGFR TKI的探索中，我們的IPASS研究首次在大規模隨機對照研究中確立了吉非替尼在EGFR突變NSCLC一線治療中的地位，推翻了國外研究的結論。之后，在針對腦轉移和輔助治療的探索中，我國學者也走在了世界的前列。

創新藥物改革

2015年是一個特別的年份，在這一年，一掃之前醫藥領域的沉疴，出臺了中國創新藥史上最重要的44號文即《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》，再到2016年新藥定義的改變，2017年6月份正式成為ICH成員，短短三年間的藥政改革所帶來的監管側的改變，確實為藥企創造了良好的研發環境。

在免疫治療領域，中國學者抓住了我國藥政改革的契機。借助新藥審批改革的東風，我們的新藥研發進度大大加快，促進了免疫新藥臨床試驗的開展與落地，使得更多的患者獲得了生存改善，并產生了一系列全球范圍內具有熱烈反響的重磅研究，這些成就都值得我們自豪。