胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑的出現改變了2型糖尿病的治療方式，揭示了基于腸促胰島素的療法的多樣作用。近年來，GLP-1類多肽藥物（如司美格魯肽和替爾泊肽）作為減肥藥獲批上市，使其作用從血糖控制擴展到了肥胖治療。GLP-1通常通過固相多肽合成法(SPPS)制成——尤其是在研發期間。不過，由于這類多肽藥物的長度和理化特性，讓合成變得復雜又耗時。合成工藝過于復雜通常會成為藥物開發周期中的瓶頸問題，亟需開發創新解決方案。
本文介紹了我們在長肽固相多肽合成(SPPS)方面取得的重大進展，甚至包括攻克最復雜的多肽合成任務。我們使用先進的Symphony? X多肽合成儀，可自動運行，靈活且平行進行固相多肽合成，同時評測3種樹脂和2種偶聯試劑在合成利司那肽、普蘭林肽和一種GLP-1/胰高血糖素受體(GluR)雙激動劑中的效果。

　　方法與分析
GLP-1激動劑（表1）合成采用Symphony X多肽合成儀，Fmoc法SPPS，25 μmol規模。利用Symphony X的平行合成能力，同時測試3種樹脂和2種偶聯試劑。測試樹脂包括：
R Ram Tentagel? 樹脂(0.19 mmol/g)
Rink Amide ChemMatrix? 樹脂(0.55 mmol/g)
Rink Amide MBHA低載量樹脂(0.22 mmol/g)
結果
在室溫和HCTU或COMU偶聯試劑的搭配下，Rink Amide ChemMatrix樹脂合成3種肽都具有最佳的粗品純度，證明PEG類樹脂在長肽合成上具有優勢。
利司那肽的最高純度來自COMU試劑（表1）。而對于GLP-1/GluR雙激動劑（表2和圖1）和普蘭林肽（表3和圖2），最佳結果來自HCTU。HCTU和COMU都是高活性的偶聯試劑，1 min偶聯反應即可帶來高純度肽。
結論
1.僅約2天時間，就成功地平行測試多個反應參數，完成GLP-1受體激動劑的高通量優化，獲得寶貴的合成信息。
2.在GLP-1激動劑的合成中，基于聚乙二醇(PEG)的ChemMatrix樹脂可達到最佳粗品純度。
3.HCTU和COMU是高活性偶聯試劑，可通過2次1 min偶聯反應帶來高純度多肽。
4.利司那肽合成的最佳粗品純度來自Rink Amide ChemMatrix樹脂、COMU偶聯試劑、2 x 1 min偶聯反應時間的搭配。
5.普蘭林肽和GLP-1/GluR雙激動劑合成的最佳粗品純度來自Rink Amide ChemMatrix樹脂、HCTU偶聯試劑、2 x 1 min偶聯反應時間的搭配。
6.下一步涉及GLP-1/GluR雙激動劑的ivDde去除和Lys14延伸優化，可合成司美格魯肽。
Symphony X 多肽合成儀特點
1.24個獨立通道的平行反應器(RV)，可同時在多個反應器上獨立進行不同規模、序列和方法的合成反應
2.12個反應器可作預活化位，提高氨基酸偶聯效率
3.在混合時實時紫外監測反應溶液而不是廢液，以控制脫保護時間并盡量減少廢液，獲得更好的純度和產率
4.紅外加熱，可在短時間內加熱至90℃，提高反應速率
5.Single Shot?液技術，無需潤洗，幾乎沒有死體積，節約珍貴試劑
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