來源：丁香學術

轉座子（Transposable Elements）是基因組中可移動的 DNA 序列，被稱為「跳躍基因」，其活動驅動基因組進化，但也可能引發基因突變。逆轉錄轉座子通過「復制-粘貼」機制，將 RNA 逆轉錄為 DNA 后插入基因組新位點，是基因組多樣性與不穩定的雙重來源。其中，LINE-1（L1）是人類基因組中唯一具有自主轉座能力的逆轉錄轉座子，占基因組約 17%。盡管絕大多數 L1 因序列截短或表觀沉默而失活，但少數活躍拷貝的異常表達與癌癥、神經退行性疾病、衰老等密切相關。解析 L1 的調控機制與功能，對理解生命調控和開發疾病治療策略意義重大。

近日，清華大學生命學院劉念課題組在遺傳學領域的頂級綜述期刊《遺傳學趨勢》（Trends in Genetics）發表題為「人類基因組中 LINE-1 的調控與功能進展」

（Advances in understanding LINE-1 regulation and function in the human genome）

Trends in Genetics

（文章封面：LINE-1 元件約占人類基因組的 17%，顯著影響基因組結構和基因表達，影響胚胎發育、衰老、癌癥和其他疾病等關鍵過程。封面插圖將 LINE-1 比喻為長城，突出其在界定不同基因表達程序中的作用。長城兩側的對比視圖展現了 LINE-1 插入所驅動的多種基因組變化。）

LINE-1（L1）元件廣泛分布于人類基因組中，涵蓋多種家族、亞家族、長度和序列類型。逆轉錄轉座子（包括 L1、L2 長散在核元件、短散在核元件 SINEs 以及內源性逆轉錄病毒 ERVs）和 DNA 轉座子共同占據人類基因組的約 43%，而蛋白質編碼序列僅占約 1%。其中，L1 元件占基因組的約 17%，并被分類為 L1PA、L1PB 和 L1MA 亞家族。

圖 1. LINE-1（L1）元素分散在基因組中，包括各種家族、亞家族、長度和序列

L1 的活性受到嚴格而復雜的調控。在表觀遺傳層面，DNA 甲基化和組蛋白修飾（如 H3K9me3 和 H3K27ac）通過沉默或激活染色質狀態，維持 L1 的動態平衡。轉錄因子如抑癌蛋白 p53 和 KRAB 鋅指蛋白（KZFPs）直接結合 L1 啟動子區域，抑制其轉錄；而宿主與 L1 的「進化軍備競賽」則驅動了調控機制的持續更新。在 RNA 層面，L1 RNA 上的 m6A 修飾影響 L1 的轉錄；MOV10 和 TUT4/7 等 RNA 結合蛋白通過降解 L1 RNA 或抑制剪接限制其轉座潛力。在逆轉錄整合層面，APOBEC3 家族蛋白則通過誘導逆轉錄過程中的突變進一步抑制 L1 活性。此外，DNA 修復通路（如 Fanconi 貧血復合物）通過切割 L1 插入的中間產物，在整合階段限制其基因組破壞效應。

圖 2. 功能各異的因子對 LINE-1 (L1) 逆轉錄的多層次調控。(A) L1 逆轉錄過程。(B) 在不同水平調控 L1 的代表性基因和蛋白復合物

L1 不僅是基因組的「寄生者」，更進化出多樣的順式調控功能。進化上年輕 L1 的 5' UTR 可充當增強子，通過遠程染色質互作激活胚胎發育關鍵基因的表達，尤其在合子基因組激活（ZGA）中發揮核心作用。進化上年老的 L1 則通過與核基質蛋白（如 SAFB）結合，參與染色質三維結構的組織，形成拓撲關聯域（TAD）邊界，影響基因組結構。此外，L1 衍生的嵌合 RNA 能夠作為長非編碼 RNA 腳手架，招募 KAP1 等沉默復合體，調控 X 染色體失活和神經發育。這些功能揭示 L1 已深度融入宿主的基因調控網絡。

L1 在生理與病理背景下具有雙重作用。在胚胎發育早期，L1 通過增強子活性啟動合子基因組激活，隨后通過 RNA 介導的染色質沉默確保發育進程有序退出。然而，在癌癥中，L1 的異常插入可能破壞抑癌基因（如 APC），驅動腫瘤發生；另一方面，L1 可以與周邊基因形成嵌合轉錄本，產生腫瘤新抗原，這有助于癌癥靶向治療的發展；其激活的免疫應答（如 cGAS-STING 通路）又可能抑制腫瘤進展，凸顯其雙重角色。在衰老過程中，L1 的去抑制導致慢性炎癥和基因組不穩定，而靶向 L1 的反義寡核苷酸可逆轉部分衰老表型。神經退行性疾病如共濟失調和雷特綜合征中，L1 的異常活動通過 DNA 損傷和免疫通路加劇神經元退化。

圖 3. 基因組 LINE-1 (L1) 元件、其轉錄依賴性調控功能及其在生理和病理環境中的作用

L1 的調控與功能仍存在諸多未解問題。例如，不同調控因子如何在特定細胞狀態下動態協作或競爭以平衡 L1 活性？RNA 修飾（如 m6A 和 m5C）如何時空特異性地影響 L1 的轉錄與轉座？L1 如何精確選擇遠端基因作為染色質互作靶標？此外，L1 衍生物（如 ORF1 蛋白）能否作為跨癌種的早期診斷標志物？其激活的免疫應答如何優化以提高癌癥治療效果？

未來研究需結合單細胞多組學、高通量基因編輯和人工智能模型，揭示 L1 在發育與疾病中的動態調控網絡。開發靶向 L1 的反義寡核苷酸、表觀藥物或免疫療法，有望為癌癥、神經退行性疾病及衰老相關疾病提供全新治療策略。隨著技術革新，L1 這一曾被視為「基因組寄生蟲」的元件，正逐步展現出其作為生命調控核心參與者的復雜魅力。

清華大學生命科學學院、清華-北大生命科學聯合中心劉念副教授為本文的通訊作者。清華大學生命學院 2019 級博士生李秀峰（已畢業）為該論文第一作者。

https://doi.org/10.1016/j.tig.2025.04.011

統籌：李波

編輯：劉帆

審核：李波 王新泉

來源：清華生命學院

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