▎藥明康德

編者按：多肽藥物已成為多種疾病的重要治療模式。今年發(fā)表的一篇綜述指出，近20年來(lái)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的多肽藥物數(shù)目加速上升，顯示出這一領(lǐng)域蓬勃發(fā)展的趨勢(shì)。然而，多肽藥物開(kāi)發(fā)仍面臨體內(nèi)穩(wěn)定性不足和細(xì)胞滲透性差等挑戰(zhàn)，需通過(guò)多種工程化改造手段提升其成藥性。藥明康德旗下WuXi TIDES圍繞多肽藥物搭建了一體化CRDMO平臺(tái)，提供多種類(lèi)型的多肽，包括線性、環(huán)狀和?度修飾的多肽，以及非天然氨基酸、連接?、毒素和多肽偶聯(lián)物的合成服務(wù)，支持從藥物發(fā)現(xiàn)、CMC開(kāi)發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)的各個(gè)階段。本文將通過(guò)一款口服多肽療法的發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)故事，展示這一平臺(tái)如何助力合作伙伴高效應(yīng)對(duì)多肽藥物研發(fā)中的多重挑戰(zhàn)。

圖片來(lái)源：參考資料[2]

從上千個(gè)多肽化合物到一款候選藥物，賦能口服多肽發(fā)現(xiàn)

隨著GLP-1藥物在肥胖癥治療中展現(xiàn)出顯著療效，減重療法的研發(fā)成為產(chǎn)業(yè)焦點(diǎn)之一。盡管基于GLP-1信號(hào)通路的療法仍占據(jù)主流，一些新銳公司已開(kāi)始探索非GLP-1類(lèi)減重機(jī)制。其中，一家生物技術(shù)公司發(fā)現(xiàn)了一條全新的非GLP-1通路，在肥胖或超重人群中具有潛在的減重效果。

該公司希望圍繞這一機(jī)制開(kāi)發(fā)一款口服多肽減重療法。然而，口服多肽藥物的開(kāi)發(fā)面臨諸多挑戰(zhàn)：天然多肽由氨基酸組成，容易被酶降解，且難以通過(guò)胃腸道粘膜高效吸收。因此，為了改善其穩(wěn)定性和生物利用度，候選多肽需要經(jīng)過(guò)環(huán)化、側(cè)鏈修飾、非天然氨基酸（UAA）替換等多種工程化改造。作為一家僅有20余名員工的臨床階段生物技術(shù)公司，該客戶(hù)缺乏構(gòu)建和篩選大規(guī)模多肽化合物庫(kù)的能力，難以支持其研發(fā)策略的順利實(shí)施，因此找到了WuXi TIDES團(tuán)隊(duì)。

圖片來(lái)源：123RF

在藥物發(fā)現(xiàn)早期階段，首要目標(biāo)是篩選出與靶點(diǎn)結(jié)合效果最佳的配體。根據(jù)客戶(hù)需求，WuXi TIDES項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)生產(chǎn)出總計(jì)包括超過(guò)1700種不同結(jié)構(gòu)環(huán)肽的多肽化合物庫(kù)，所有化合物純度均超過(guò)95%。在合成過(guò)程中，團(tuán)隊(duì)在環(huán)肽中引入多樣化側(cè)鏈突變，并運(yùn)用點(diǎn)擊環(huán)化與烯烴復(fù)分解環(huán)化（RCM）等多種環(huán)化策略生成環(huán)肽結(jié)構(gòu)，廣泛探索化學(xué)空間，助力客戶(hù)快速識(shí)別出潛力候選化合物。

通過(guò)初步篩選，10個(gè)化合物顯示出強(qiáng)效且高度選擇性的生物活性。團(tuán)隊(duì)迅速完成這些化合物的放大合成，用于驗(yàn)證和進(jìn)行詳細(xì)的藥理學(xué)特征分析。值得注意的是，由于口服多肽的生物利用度有限，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段的用量與注射型多肽相比要高出數(shù)十甚至上百倍，對(duì)化合物的及時(shí)生產(chǎn)提出更高要求。

WuXi TIDES的發(fā)現(xiàn)化學(xué)團(tuán)隊(duì)與藥明康德測(cè)試團(tuán)隊(duì)緊密協(xié)作，持續(xù)優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)，推進(jìn)3個(gè)在體外和體內(nèi)檢測(cè)中表現(xiàn)良好的先導(dǎo)化合物。僅用一年時(shí)間，便基于效力、穩(wěn)定性和可開(kāi)發(fā)性等多重指標(biāo)，幫助客戶(hù)確定了一個(gè)臨床前候選化合物。為配合客戶(hù)持續(xù)推進(jìn)的測(cè)試節(jié)奏，WuXi TIDES團(tuán)隊(duì)連續(xù)成功交付了8個(gè)批次（每批約50克）的該候選化合物，單批交付周期僅為2至3周，顯著加快了項(xiàng)目進(jìn)度。

客戶(hù)對(duì)WuXi TIDES在多肽合成方面的專(zhuān)業(yè)能力與高效執(zhí)行給予高度認(rèn)可，也因此在藥物發(fā)現(xiàn)階段結(jié)束后，決定繼續(xù)攜手推進(jìn)后續(xù)藥物開(kāi)發(fā)工作。

無(wú)縫連接開(kāi)發(fā)階段，工藝優(yōu)化加速大規(guī)模口服多肽生產(chǎn)

從藥物發(fā)現(xiàn)階段向開(kāi)發(fā)階段過(guò)渡，是新藥研發(fā)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)折點(diǎn)。進(jìn)入開(kāi)發(fā)階段后，藥物的生產(chǎn)流程需遵守更嚴(yán)格的監(jiān)管要求，如GLP和GMP等標(biāo)準(zhǔn)。若在此階段更換生產(chǎn)廠商，技術(shù)交接過(guò)程可能導(dǎo)致項(xiàng)目延誤。得益于WuXi TIDES一體化CRDMO服務(wù)平臺(tái)的協(xié)同能力，在這一項(xiàng)目中，負(fù)責(zé)CMC業(yè)務(wù)的多肽工藝研發(fā)團(tuán)隊(duì)提前布局，在候選化合物仍處于發(fā)現(xiàn)階段時(shí)即啟動(dòng)前期準(zhǔn)備工作。因此，當(dāng)客戶(hù)決定啟動(dòng)開(kāi)發(fā)階段工作時(shí)，僅用1天時(shí)間就完成了合成工藝與分析方法的轉(zhuǎn)移及物料準(zhǔn)備，實(shí)現(xiàn)了兩階段之間的無(wú)縫銜接，迅速進(jìn)入了工藝優(yōu)化環(huán)節(jié)。

進(jìn)入開(kāi)發(fā)階段后，工藝研發(fā)團(tuán)隊(duì)快速評(píng)估了4條合成路線，并篩選了8組反應(yīng)條件，大幅提升了工藝的可放大性和穩(wěn)定性，最終，粗品純度和最終產(chǎn)率相對(duì)發(fā)現(xiàn)階段分別提高了70%和140%以上。

在候選化合物生產(chǎn)尚未完成之際，WuXi TIDES團(tuán)隊(duì)便與負(fù)責(zé)生產(chǎn)、質(zhì)量控制（QC）和物流管理的各團(tuán)隊(duì)制定了詳盡的時(shí)間表，以確保后續(xù)工作迅速且有序進(jìn)行。最終，項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)在6個(gè)月內(nèi)成功將工藝從50克示范批次放大至1公斤示范批次，并完成6公斤GLP級(jí)別候選藥物的交付，充分保障了客戶(hù)能夠按計(jì)劃啟動(dòng)由WuXi Biology團(tuán)隊(duì)支持的初步毒理學(xué)研究。

目前，客戶(hù)的主打候選藥物正在推進(jìn)原料藥（API）工藝開(kāi)發(fā)工作，為啟動(dòng)IND支持性研究鋪平道路。該公司對(duì)本次合作給予高度評(píng)價(jià)，特別強(qiáng)調(diào)WuXi TIDES的科學(xué)實(shí)力、執(zhí)行效率和交付速度是其管線得以快速推進(jìn)的關(guān)鍵因素。

本案例只是WuXi TIDES一體化CRDMO平臺(tái)能力的一個(gè)縮影。目前WuXi TIDES擁有分布在10個(gè)研發(fā)和生產(chǎn)基地的1400余名科學(xué)家，提供化合物合成、新型單體、連接子和配體、寡核苷酸、多肽及復(fù)雜化學(xué)偶聯(lián)物的工藝開(kāi)發(fā)與任何規(guī)模的生產(chǎn)服務(wù)。除了化學(xué)合成，還提供各類(lèi)注射劑型與灌裝形式的制劑開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)、包裝、貼標(biāo)和配送服務(wù)。展望未來(lái)，團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)助力合作伙伴充分發(fā)揮多肽療法的巨大潛力，為患者帶來(lái)更多創(chuàng)新療法和高質(zhì)量藥物。

參考資料：

[1] The Nobel Prize in Chemistry 2022. Retrieved June 24, 2025, from https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2022/popular-information/

[2] Xiao et al., (2025). Advance in peptide-based drug development: delivery platforms, therapeutics and vaccines. Signal Transduction and Targeted Therapy, https://doi.org/10.1038/s41392-024-02107-5

免責(zé)聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點(diǎn)不代表藥明康德立場(chǎng)，亦不代表藥明康德支持或反對(duì)文中觀點(diǎn)。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。

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