公元前205年初，利用田榮在齊地起兵，余與趙王歇大戰張耳的機會，漢軍趁機越過了秦嶺，平定了關中地區。看到自己分封的雍、塞、翟三王被劉邦相繼消滅，項羽感到非常不滿，隨即開始部署人馬，準備與劉邦展開大戰。關鍵時刻，已經正式效命劉邦的張良再次幫助漢軍暫時擺脫了危機，他寫信給項羽，表示劉邦占領關中地區本來就是楚懷王的命令，并沒有違背先前的盟約，如今漢王已經得償所愿，漢軍保證不會再繼續向東進軍了。為了把禍水引向別人，張良還把齊國與趙國打算聯手對抗西楚的計劃主動告訴了項羽。

劉邦究竟是否會東進，項羽不得而知，但近在咫尺的齊國不服自己是明擺著的事實，為了教訓第一個挑戰自己的田榮，項羽決定率軍北上，為了穩操勝券，項羽希望英布能與自己一起北上。然而英布稱病不出，只派手下率領幾千兵馬前去，項羽從此開始怨恨英布，雙方的關系自此貌合神離。盡管缺少盟友的支持，但齊軍依舊不是項羽的對手，楚軍很快就擊敗了齊軍主力，田榮兵敗逃亡，被百姓所殺。

田榮本是殘暴之人，他兄弟幾人最先在齊地反秦，本是有功之臣。然而在田儋戰死之后，因為齊國人擁立前齊王之弟田假為新齊王，沒有隨他的心愿，他便趕走了齊王，并逼迫楚、趙等國殺了逃亡的田假等人。項羽重新分封之后，田榮的侄子畏懼項羽的勢力，放棄齊王封號，前往新封地繼位，田榮便殺了自己的侄子。這樣殘暴之人被項羽推翻本是順應民心，項羽完全可以利用民心，扶持新的齊王上位，從而在自己的后方擁有一個可靠的盟友。然而項羽就是項羽，他的思維與普通人顯然不同。楚軍在齊地殺燒擄掠，大失民心，激起了齊地百姓的激烈反抗。這讓眾多諸侯開始公開支持劉邦，西楚面臨的形勢迅速惡化。

趁著項羽深陷齊國戰爭泥潭的機會，劉邦會同五路諸侯聯軍，共56萬人東進伐楚。劉邦先是給被項羽暗殺的義帝發喪，然后再號召全軍討伐項羽。得知劉邦公然起兵討伐自己，項羽倒也不慌不忙，他留下眾部將繼續進攻齊國，親自率領精兵3萬疾馳南下。當時劉邦等眾諸侯已經攻占了項羽的都城彭城，聯軍雖然談不上是烏合之眾，但是由于人數眾多，難免輕敵冒進，進入彭城之后就忙著飲酒作樂。

趁著劉邦陶醉于勝利，戒備松懈之際，率軍繞至彭城以西，阻斷了漢軍西撤的路線，并于次日清晨時發動突然襲擊，大戰進行到當日中午，一片慌亂之中漢軍被打的丟盔棄甲，十多萬漢軍被楚軍殺死。劉邦不得不撤出彭城，楚軍緊追不舍，一直追擊至靈壁（今安徽靈璧縣）以東的濉水，漢軍相互擁擠、踐踏，加上楚軍追殺，十余萬漢軍掉入濉水，甚至阻塞了河水的流淌。

在向西逃跑的過程中，劉邦帝王的冷酷與無情暴露無遺，為了盡快逃離險境，劉邦丟下了包括呂后和太公在內的家眷，路上遇到了兒子劉盈與女兒魯元公主，劉邦甚至都不愿意讓他們與自己一起駕車逃跑，多次想要把兒女踢下馬車，避免人多減慢了馬車的速度。幸虧駕車的滕公夏侯嬰多次保護，而且告訴劉邦少兩個人不會讓馬車的速度快多少，兩個孩子這才幸免于難。當然，這段歷史是否真實不得而知，或許只是司馬遷為了惡心一下劉邦，道聽途說或者杜撰出來的故事，那就另當別論了。

彭城一戰，不僅讓漢軍損失慘重，也直接改變了楚漢戰爭的進程。劉邦第一次在戰場上嘗到了項羽的厲害。然而比打了敗仗更讓他窩火的是，剛剛站隊自己的眾多諸侯很快就再次投靠了項羽。轉瞬之間，漢軍似乎又顯得孤立無援。然而項羽最大的失誤就在于把戰略要地關中留給了自己的對手，憑借著關中地區的險要位置，加上巴蜀與關中的農業基礎與人力資源，在眾多朝臣的共同努力下，劉邦很快就穩住了陣腳，再次開始了新的爭奪，然而有鑒于第一次慘敗的教訓，劉邦也重新調整了對策。

劉邦似乎不再相信自己能獨當一面對抗項羽，想要消滅項羽，就必須聯絡各路諸侯王，建立統一戰線。這也就意味著，漢初必然會形成眾多異姓王的格局。與此同時，對于自己的指揮能力，劉邦也有了自知之明，他將戰爭的指揮權更多的交給了帶兵多多益善的韓信。此外，劉邦將張良的陽謀與陳平的陰謀相結合，明里暗里的與項羽開始了新的對抗。

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