近日， 福建醫科大學孟超肝膽醫院劉小龍教授團隊在《EMBO Molecular Medicine》發表了一篇研究文章，成功開發出一種創新策略，通過溶瘤病毒遞送肽-主要組織相容性復合物（p-MHC），顯著提升了基于新抗原的腫瘤疫苗的通用性和療效，為眾多癌癥患者帶來了新的希望。

腫瘤新抗原能激發機體產生特異性抗腫瘤免疫反應，被視為癌癥治療的理想靶點。然而，新抗原疫苗在臨床應用中面臨諸多挑戰。

一方面，新抗原的個性化特征使得疫苗制備成本高昂、耗時久，需對每位患者的腫瘤基因組進行測序和分析，篩選出獨特的新抗原，這一過程不僅復雜，還限制了疫苗的廣泛應用。

另一方面，預測算法的不確定性導致難以精準識別能有效激活免疫系統的新抗原，且腫瘤異質性使得腫瘤細胞的新抗原表達不斷變化，容易產生免疫逃逸，嚴重影響治療效果。

為攻克這些難題，研究團隊將目光投向了溶瘤病毒（OVs）。OVs 具有在腫瘤細胞中特異性復制、裂解腫瘤細胞釋放抗原、調節腫瘤微環境以及激活機體抗腫瘤免疫等特性，是極具潛力的腫瘤治療載體。

在研究過程中，團隊首先構建并驗證了基于腺病毒載體的新抗原疫苗，從鼠肝癌細胞系 Hepa1-6 中篩選出 7 種與 MHC-I（H- 2Kb）結合的新抗原，將其與 H-2Kb 分子的跨膜和胞內結構域融合，以Furin 蛋白酶切割位點 （RGRKRRS）或非免疫原性甘氨酸/絲氨酸接頭 （GGSGGGGSGG）連接， 并通過腺病毒載體進行表達。

圖1 腺病毒載體新抗原疫苗的生成和驗證

結果發現，該疫苗在體外能夠有效激活小鼠脾臟單核細胞，誘導產生大量 IFN-γ，增強 T 細胞的細胞毒性，顯著提高對腫瘤細胞的殺傷能力。在體內實驗中，接種該疫苗的小鼠對腫瘤細胞的攻擊表現出強大的抵抗力，腫瘤生長得到有效抑制，充分證明了腺病毒作為新抗原疫苗載體的有效性。

隨后，研究團隊進一步探索了通過溶瘤病毒遞送p-MHC復合物對疫苗致敏 T 細胞細胞毒性的影響。他們構建了攜帶新抗原p-MHC復合物編碼基因的腺病毒Adv-NFH 和 Adv-NGSH，并在多種腫瘤細胞系中進行實驗。

圖2 通過將pMHC復合物遞送到腫瘤細胞中來轉移疫苗引發的 T 細胞的特異性細胞毒性

結果顯示，感染這些腺病毒的腫瘤細胞能夠成功表達新抗原和 H-2Kb 分子，疫苗致敏的 T 細胞對這些腫瘤細胞展現出強烈的細胞毒性，且這種細胞毒性具有特異性，僅針對感染了攜帶新抗原p-MHC轉基因病毒的腫瘤細胞。進一步研究發現，CD8+ T 細胞在這一過程中發揮了關鍵作用，是介導腫瘤細胞殺傷的主要效應細胞。

為了模擬臨床中部分患者接種疫苗無效的情況，研究團隊在免疫缺陷的 BALB/c 裸鼠模型中進行了過繼細胞治療實驗。他們使用表達新抗原p-MHC復合物的溶瘤腺病毒（OAv-NFH），聯合疫苗致敏的 T 細胞進行治療。結果顯示，該聯合治療方案在裸鼠模型中取得了顯著成效，腫瘤完全消退，且安全性良好。

圖3 在具有 HLA-A*02:01 等位基因和 HLA-A*02:01 限制性表位的基于人細胞的系統中進行臨床前驗證

此外，研究團隊還利用 HLA-A02:01 和 HLA-A02:01 限制性新抗原，在人源細胞系統中驗證了該策略的適用性。他們從健康供體中誘導產生新抗原特異性 T 細胞，并使用攜帶相關新抗原和 HLA-A*02:01 的腺病毒進行實驗。結果表明，新抗原致敏的 T 細胞對感染了相應腺病毒的腫瘤細胞具有顯著的細胞毒性，再次證明了該策略在人體系統中的可行性。

總體而言，這項研究為腫瘤免疫治療開辟了新的道路。隨著研究的不斷深入和技術的持續改進，基于溶瘤病毒遞送 p-MHC 復合物的腫瘤治療策略有望在臨床實踐中得到廣泛應用，為癌癥患者帶來更高效、更便捷的治療手段，改寫癌癥治療的格局。

https://www.embopress.org/doi/full/10.1038/s44321-025-00225-3

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