來源：丁香學術

ATP 與活性氧（ROS）都在細胞生存與死亡中扮演著關鍵角色。細胞需要 ATP 來維持生命活動，但過量的 ROS 卻可能導致細胞損傷甚至死亡。為了維持細胞內的氧化還原平衡，細胞進化出了一套復雜的分子機制來清除多余的 ROS。其中，NADPH 分子通過向過氧化氫（H?O?）提供氫原子，將其轉化為水，從而起到清除 ROS 的作用。

磷酸戊糖途徑（PPP）是生成 NADPH 的關鍵代謝途徑。在以往的研究中，人們普遍認為葡萄糖通過己糖激酶磷酸化生成的葡萄糖-6-磷酸（G6P）是 PPP 的起始底物。近期，中國醫學科學院基礎醫學研究所&北京協和醫學院免疫學黃波教授團隊卻給出了不同的理解。

2025 年 6 月 10 日，其研究成果發布于Molecular Cell，題為

Glucose-1-phosphate promotes compartmentalization of glycogen with the pentose phosphate pathway in CD8

memory T cells，

圖 1 圖片來源（Molecular Cell）

一、G1P 對 PPP 途徑的激活作用

研究者們首先利用己糖激酶抑制劑處理 CD8+ 記憶 T 細胞（CD8+ Tm），發現這反而增加了 PPP 的代謝產物水平，提示 PPP 可能不依賴于葡萄糖磷酸化產生的 G6P。進一步的同位素標記實驗顯示，糖原分解產生的 G6P 而非葡萄糖磷酸化產生的 G6P，被用于啟動 PPP。為了深入探究這一現象的分子機制，研究者們利用了質譜分析技術，發現 G1P 能夠與 PPP 的關鍵酶 G6PD 結合，作為 G6PD 的變構激活劑，對于啟動 PPP 途徑至關重要。

圖 2 葡萄糖-1-磷酸與 G6PD 的結合對磷酸戊糖途徑至關重要

二、G1P 促進 G6PD 的寡聚化

通過分子對接，研究者們揭示了 G1P 與 G6PD 結合的結構基礎 ——G1P 可以通過 G6PD 的 D421 殘基與 NADP+ 相連，形成特殊的分子間橋接 NADP+s-D421-G1P-D421-NADP+s，增強了兩個 G6PD 單體之間的相互作用，從而促進 G6PD 二聚化。隨后，基于體外交聯實驗、CRISPR-Cas9 等，多角度印證了 D421A、G1P 和 G6PD 的相關性，證實 G1P 通過與 G6PD 結合發揮變構作用，從而促進 G6PD 二聚化和活性。

圖 3 G1P 通過與 NADP 結合促進 G6PD 寡聚化

三、G1P 作為免疫調節劑的潛力

基于上述發現，研究者們進一步探索了 G1P 在腫瘤免疫治療中的潛在應用。他們向腫瘤小鼠模型中注射靶向 CD8a 的 G1P 納米顆粒，發現能夠顯著抑制腫瘤生長，延長小鼠的生存時間。同時，G1P 處理能夠增加腫瘤浸潤性 CD8+ T 細胞的數量，并且這些細胞表現出更強的細胞毒性功能，如：穿孔素、細胞毒性效應分子 GZMB 等表達上調。這些結果表明，G1P 可能作為一種新型的免疫調節劑，通過調節 CD8+T 細胞的代謝和功能，增強機體的抗腫瘤免疫反應。

圖 4 G1P 是癌癥免疫治療的潛在免疫調節劑

總之，本研究不僅揭示了 G1P 在 CD8+ Tm 中通過促進糖原與 PPP 代謝分區來調節細胞氧化還原平衡的機制，還為開發新型免疫治療方法提供了可能性。

參考文獻

Zhou, Yabo et al. Glucose-1-phosphate promotes compartmentalization of glycogen with the pentose phosphate pathway in CD8+ memory T cells. Molecular Cell, Volume 0, Issue 0

文獻鏈接：

https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(25)00458-7

作者簡介

黃波教授自 2006 年回國以來，相繼在武漢和北京建立自己獨立的實驗室，分別坐落于華中科技大學同濟醫學院和中國醫學科學院基礎醫學研究所&北京協和醫學院。目前實驗室主要致力于研究腫瘤免疫、腫瘤免疫治療、代謝、生物機械力學等前沿醫學科學問題，試圖弄清楚生命最本質的事件與過程。

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