2025年6月6日，Arvinas宣布已與其合作伙伴輝瑞公司向FDA提交NDA，申請(qǐng)批準(zhǔn)Vepdegestrant用于治療ESR1突變的ER+/HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。Vepdegestrant由Arvinas和輝瑞聯(lián)合開發(fā)，并獲得了FDA授予的快速通道認(rèn)定。若能申請(qǐng)成功，vepdegestrant將成為全球首個(gè)上市的PROTAC藥物。

此次申請(qǐng)基于VERITAC-2（NCT05654623）試驗(yàn)的結(jié)果，這是一項(xiàng)全球性、隨機(jī)的3期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估Vepdegestrant（ARV-471）作為單藥治療與fulvestrant相比，在曾接受過CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療的ER+/HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的療效和安全性。該試驗(yàn)結(jié)果最近在2025年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)（ASCO）上展示，并被選為ASCO新聞發(fā)布會(huì)內(nèi)容及“ASCO最佳研究”。詳細(xì)結(jié)果也同時(shí)發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上 。

乳腺癌中ER的致病機(jī)制與治療策略

雌激素受體陽性（ER+）乳腺癌是最常見的乳腺癌亞型。雌激素與雌激素受體（ER）結(jié)合后，促進(jìn)ER二聚化，隨后轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)，激活調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、增殖和存活的基因。ER通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長、增殖和存活來驅(qū)動(dòng)癌癥的發(fā)生。因此，ER靶向治療是ER+乳腺癌的主要治療策略之一，其作用機(jī)制主要包括以下幾個(gè)方面：

乳腺癌中ER靶向治療的作用機(jī)制

1. ER信號(hào)通路的阻斷

ER靶向治療的主要目標(biāo)是阻斷雌激素與ER的結(jié)合，從而抑制ER介導(dǎo)的信號(hào)通路。

常見的ER靶向治療藥物包括：

• 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM）：如他莫昔芬，通過競爭性結(jié)合ER，阻斷雌激素的作用，同時(shí)在某些組織中具有雌激素激動(dòng)作用。

• 選擇性雌激素受體降解劑（SERD）：如fulvestrant，通過誘導(dǎo)ER的構(gòu)象變化，使其不穩(wěn)定并被蛋白酶體降解，從而阻斷ER的功能。

• 芳香化酶抑制劑（AI）：如阿那曲唑，通過抑制芳香化酶的活性，減少體內(nèi)雌激素的合成，從而降低雌激素對(duì)腫瘤的刺激。

2. PROTAC ER降解劑

PROTAC（蛋白降解靶向嵌合體）是一種新型的ER靶向治療策略，通過利用細(xì)胞內(nèi)的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)直接降解ER。

3. 聯(lián)合治療策略

為了克服耐藥性和提高治療效果，ER靶向治療常與其他治療手段聯(lián)合使用：

• 與CDK4/6抑制劑聯(lián)合：如Palbociclib，通過抑制CDK4/6的活性，阻止細(xì)胞周期進(jìn)程，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。

• 與mTOR抑制劑聯(lián)合：如依維莫司，通過抑制mTOR信號(hào)通路，進(jìn)一步抑制腫瘤細(xì)胞的生長和存活。

• 與PI3K抑制劑聯(lián)合：如Alpelisib，通過抑制PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路，克服因PI3K/AKT/mTOR通路激活導(dǎo)致的內(nèi)分泌治療耐藥。

Vepdegestrant（ARV-471）

Vepdegestrant（ARV-471）是目前研究最深入的PROTAC ER降解劑之一，能夠附著在雌激素受體上，并通過細(xì)胞的自然蛋白質(zhì)處理系統(tǒng)將其標(biāo)記為待清除。通過去除雌激素受體，Vepdegestrant可能會(huì)使腫瘤停止生長或縮小。其具體作用機(jī)制如下：

Vepdegestrant的作用機(jī)制示意圖。圖中示意性展示了通用的PROTAC蛋白降解劑、cereblon E3連接酶和雌激素受體（ER）靶蛋白。Vepdegestrant的化學(xué)結(jié)構(gòu)顯示在方框圖中。

• 直接降解ER：Vepdegestrant通過與ER結(jié)合，并招募E3泛素連接酶，使ER被泛素化并被蛋白酶體降解。

  
  PROTAC降解劑利用人體自身的自然機(jī)制來降解（而非僅僅抑制）致病蛋白。
  

• 高效降解野生型和突變型ER：Vepdegestrant不僅能夠降解野生型ER，還能降解多種臨床相關(guān)的突變型ER，如Y537S、D538G等。

  
  

  腫瘤會(huì)發(fā)展出常見的耐藥突變，這些突變并不依賴雌激素受體（ER）途徑來促進(jìn)生長。

• 迭代作用機(jī)制：Vepdegestrant在誘導(dǎo)ER泛素化后可以從三元復(fù)合體中釋放出來，繼續(xù)結(jié)合并降解更多的ER分子，從而實(shí)現(xiàn)高效的ER降解。

Vepdegestrant的臨床前研究與優(yōu)勢(shì)

Vepdegestrant對(duì)標(biāo)的藥物是fulvestrant。Fulvestrant是首個(gè)SERD，于2002年獲得FDA批準(zhǔn)。Fulvestrant是ER+/HER2-晚期/轉(zhuǎn)移性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案；然而，它需要通過肌肉注射給藥，并且在其批準(zhǔn)劑量下，雌激素受體蛋白的降解率為40%–50%。

Vepdegestrant是一種口服PROTAC雌激素受體降解劑，能夠降解野生型ER及其具有臨床相關(guān)性的突變體。在ER+乳腺癌細(xì)胞系中，Vepdegestrant的半最大降解濃度（DC50）約為1nM，并且對(duì)野生型和突變型ER的降解水平相似。

在ER+乳腺癌模型的臨床前研究中，Vepdegestrant在細(xì)胞系中誘導(dǎo)野生型ER和多種突變型ER的降解率≥90%，并抑制了依賴ER的乳腺癌細(xì)胞系的增殖。

在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，Vepdegestrant每日劑量在3到30mg/kg之間時(shí)，在MCF7原位異種移植模型中實(shí)現(xiàn)了85%到120%的腫瘤生長抑制（TGI）。

在同一模型中，30 mg/kg劑量的Vepdegestrant實(shí)現(xiàn)了完全的腫瘤生長抑制（105%），而fulvestrant（200 mg/kg，每兩周兩次，持續(xù)2周，隨后每周一次，持續(xù)2周）僅實(shí)現(xiàn)了46%的TGI。

在激素非依賴型ER Y537S患者來源的異種移植乳腺癌模型中，每日劑量為10和30 mg/kg的Vepdegestrant顯示出腫瘤縮小的效果（分別為99%和107%的TGI），并將ER水平分別降低了79%和88%。相比之下，fulvestrant在同一模型中僅實(shí)現(xiàn)了62%的TGI，并將ER水平降低了63%。

VERITAC-2臨床研究信息

VERITAC-2研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的研究，該試驗(yàn)在25個(gè)國家的試驗(yàn)點(diǎn)共招募了624名患者。

在該試驗(yàn)中，43%的患者（n=270）檢測(cè)出存在ESR1突變。主要終點(diǎn)是由盲態(tài)獨(dú)立中心審查確定的ESR1突變和意向治療人群的無進(jìn)展生存期（PFS）。總生存期是關(guān)鍵次要終點(diǎn)。

VERITAC-2研究中的患者人群代表了美國真實(shí)世界中的二線治療環(huán)境。

研究結(jié)果顯示，在攜帶 ESR1 突變的患者群體中， vepdegestrant 展現(xiàn)出了突破性療效。相比對(duì)照組藥物fulvestrant，vepdegestrant將患者的中位無進(jìn)展生存期（PFS）從2.1個(gè)月顯著延長至5.0個(gè)月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低43%（HR=0.57；95% CI：0.42–0.77，P<0.001）。

在全部人群中，雖然vepdegestrant組和fulvestrant組的PFS未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異（3.7個(gè)月vs 3.6個(gè)月，HR=0.83），但ESR1突變亞組的突出獲益足以支撐其成為該人群的重要治療選擇。

安全性方面，vepdegestrant表現(xiàn)出可接受的安全性特征。兩組3級(jí)及以上治療期間不良事件（TEAE）發(fā)生率分別為23%和18%。

Vepdegestrant的藥用潛力

在二線治療環(huán)境中，對(duì)于約2萬名患有ESR1突變的ER+/HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的患者來說，需要新的治療選擇。Vepdegestrant有潛力成為ESR1突變的ER+/HER2-晚期乳腺癌的最佳治療方案。

作為一種PROTAC雌激素受體（ER）降解劑，Vepdegestrant憑借其獨(dú)特的機(jī)制，在二線及以后治療環(huán)境中針對(duì)ESR1突變的ER靶向治療中脫穎而出。

在攜帶ESR1突變的患者中，Vepdeg相較于當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物fulvestrant，顯示出具有臨床意義的中位無進(jìn)展生存期（PFS）獲益。

Vepdeg的安全性和耐受性進(jìn)一步證明了其可能具備同類最佳的藥物特性。

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