【導讀】乳腺癌是最常見的惡性腫瘤，常轉移至腋窩淋巴結（LNs）。然而，乳腺癌淋巴結轉移中腫瘤微環境（TME）改變的確切機制仍不清楚。

6月10日，中山大學/南方醫科大學研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“Paracrine Orchestration of Tumor Microenvironment Remodeling Induced by GLO1 Potentiates Lymph Node Metastasis in Breast Cancer”，本研究中， 研究人員對來自 23 名患者的 28 個淋巴結樣本進行了單細胞 RNA 測序，生成了整個生態系統的全面圖譜。該研究發現，肌成纖維細胞可能加速淋巴結轉移，并觀察到 APOE+巨噬細胞顯著增加以及耗竭的 CD8+T 細胞比例較高，這導致了免疫抑制的腫瘤微環境。此外，轉移性病變中的癌細胞表現出與增殖、轉移、氧化磷酸化、缺氧和干擾素反應相關的多種表達模式。研究人員通過多組學方法和實驗驗證，確定 GLO1 可促進淋巴管生成和轉移，并抑制 GSS 的蛋白酶體降解，從而維持細胞內谷胱甘肽（GSH）和活性氧（ROS）的平衡。總的來說，該研究為乳腺癌淋巴結轉移的微環境重塑提供了新穎的視角，表明 GLO1 可能是一個有前景的治療靶點。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202500722

背景知識

01

乳腺癌已成為全球主要的惡性腫瘤，約占女性所有癌癥的 30%。由于治療策略的迅速進步，大多數被診斷為非轉移性乳腺癌的患者有很高的治愈可能性。然而，進展為遠處轉移的乳腺癌被認為無法治愈。轉移的主要方式是血行和淋巴轉移。臨床上，淋巴結轉移的存在會影響乳腺癌患者的生存結果。從生物學角度來看，淋巴結轉移是一個持續的病理過程，腫瘤細胞侵入淋巴結是轉移的先決條件。腫瘤細胞可以通過檢測內皮細胞和髓樣細胞產生的趨化因子梯度向淋巴管移動并浸潤。此外，腫瘤細胞和基質細胞分泌的 VEGF 家族成員（VEGFA、VEGFB、VEGFC 和 VEGFD）可以促進淋巴管生成，從而增加通往淋巴管的途徑。此外，腫瘤細胞對淋巴結微環境的改變也是一個至關重要的方面。要么乳腺癌細胞引發免疫反應，導致細胞被排斥從而使患者得以存活，要么轉移性腫瘤激活機制以逃避免疫監視。因此，深入研究乳腺癌淋巴結轉移的分子機制對于改善患者預后至關重要。

GLO1 通過依賴 VEGFA 的方式促進淋巴管生成和淋巴結轉移

02

先前的研究已證實 VEGF 家族成員（VEGFA、VEGFB、VEGFC 和 VEGFD）在多種癌癥類型的淋巴管生成和淋巴結轉移中具有生物學和臨床意義。因此，研究人員探究了 GLO1 介導的淋巴管生成是否依賴于 VEGF 家族成員。研究人員首先利用 bc-GenExMiner 數據庫驗證了 GLO1 與每個 VEGF 家族基因表達之間的相關性，結果發現只有 VEGFA 與 GLO1 表達呈正相關。基于這些結果，研究人員假設 GLO1 通過依賴 VEGFA 的方式促進淋巴管生成和淋巴結轉移。為了驗證這一假設，研究人員進行了酶聯免疫吸附測定（ELISA）以量化從敲低或過表達 GLO1 的乳腺癌細胞中獲得的條件培養基中的 VEGFA 水平。結果表明，GLO1 敲低細胞的條件培養基中 VEGFA 表達顯著降低，而 GLO1 過表達細胞的培養基中 VEGFA 水平明顯升高。蛋白質印跡分析進一步表明，GLO1 在蛋白質水平上上調 VEGFA 表達。接下來，研究人員探究了 VEGFA 是否是 GLO1 誘導的淋巴管生成和淋巴結轉移所必需的。通過實驗，研究人員發現 VEGFA 下調可挽救 GLO1 促進的體外淋巴管生成。綜上所述，研究人員發現 GLO1 可能通過依賴 VEGFA 的方式促進淋巴管生成和淋巴結轉移。

GLO1 通過依賴 VEGFA 的方式促進淋巴管生成和淋巴結轉移，并且 GLO1 可以與 GSS 相互作用

結論

03

總體而言，本研究為乳腺癌淋巴結轉移的微環境重塑提供了新的視角，表明 GLO1 可能是乳腺癌淋巴結轉移的關鍵靶點。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202500722

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