甲型流感病毒（IAV）感染仍是全球重大健康威脅，其疾病嚴重程度取決于復雜的病毒-宿主相互作用。

6月13日，中科院生物信息學中心王升啟、郭亮、舒文杰團隊聯合Signal transduction and targeted therapy發表論文“Purine nucleoside phosphorylase dominates Influenza A virus replication and host hyperinflammation through purine salvage”，首次證實嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）作為嘌呤補救通路的關鍵酶，在連接病毒復制與宿主炎癥反應中發揮核心作用。通過構建病毒-炎癥蛋白互作（VI-PPI）網絡并整合IAV感染患者的血漿蛋白質組數據，PNP被確定為貫穿感染全過程的關鍵樞紐分子。

PNP在IAV致病中的核心地位

肺泡上皮細胞（AEC）特異性PNP條件敲除小鼠在H1N1感染后表現出顯著提高的存活率和減輕的肺部炎癥損傷。從機制上講，病毒蛋白PB1-F2作為新型病毒轉錄因子，直接結合PNP啟動子的TATA盒并激活其表達。該作用在H1N1、H3N2、H5N1和H7N7等多種IAV毒株中高度保守，提示PNP在流感致病中的廣譜調控作用。

IAV感染中的代謝重編程

PNP的激活使嘌呤代謝向補救通路傾斜，為病毒復制提供原料的同時抑制了從頭合成途徑。在感染的AEC和患者樣本中，嘌呤補救中間產物顯著增加，而從頭合成底物如谷氨酰胺則出現累積。敲除PNP可逆轉這一代謝偏移，通過增加從頭合成中間產物AICAR激活AMPK信號。這種代謝重塑不僅抑制病毒復制，還通過APRT-AICAR-AMPK軸減輕過度炎癥反應，揭示了PNP在病毒增殖與炎癥風暴中的雙重調控作用。

靶向PNP的治療潛力

基于VI-PPI網絡預測，雙氫青蒿素（DHA）被鑒定為新型PNP抑制劑，其直接結合作用經表面等離子共振（SPR）實驗證實。在H1N1感染小鼠模型中，DHA治療顯著提高存活率、減輕肺病理損傷并降低病毒載量。這些發現確立了PNP作為宿主靶向治療的重要靶點，通過"一石二鳥"策略同時抑制病毒復制和過度炎癥反應。

該研究首次闡明PNP在IAV感染中的核心地位，揭示了病毒劫持宿主代謝與免疫紊亂之間的分子橋梁。靶向嘌呤補救通路可能為流感及相關過度炎癥性疾病提供新型治療策略。

文章轉載自immunity速讀