當(dāng)前腫瘤免疫治療仍面臨諸多挑戰(zhàn)，其中 T 細(xì)胞功能衰竭是制約療效的關(guān)鍵瓶頸。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境會(huì)誘導(dǎo) T 細(xì)胞 代謝異常，主要表現(xiàn)為 T 細(xì)胞線粒體功能障礙和能量代謝受損。雖然已知丙酮酸激酶M2（PKM2）在腫瘤細(xì)胞代謝中起關(guān)鍵作用，但其在CD8+ T細(xì)胞中的調(diào)控機(jī)制及其對(duì)抗腫瘤免疫的影響尚未完全闡明。特別是，PKM2如何通過(guò)協(xié)調(diào)代謝重編程、表觀遺傳調(diào)控和線粒體功能來(lái)增強(qiáng)CD8+ T 細(xì)胞的效應(yīng)功能，以及這種調(diào)控能否改善現(xiàn)有免疫治療的療效，仍是亟待解決的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題。

2025年4月，Cell Metabolism雜志發(fā)表題為Pyruvate kinase M2 activation reprograms mitochondria in CD8 T cells, enhancing effector functions and efficacy of anti-PD1 therapy的研究論文，本研究通過(guò)“代謝-線粒體-功能”的全方位解析，首次系統(tǒng)闡明了PKM2激活增強(qiáng)CD8 T 細(xì)胞抗腫瘤功能的分子機(jī)制，為開(kāi)發(fā)基于代謝調(diào)控的腫瘤免疫治療提供了重要的理論依據(jù)和潛在靶點(diǎn)。

主要發(fā)現(xiàn)一： PKM2激活通過(guò)代謝重編程和線粒體重塑增強(qiáng)CD8 T 細(xì)胞的效應(yīng)功能

效應(yīng)功能增強(qiáng)：作者首先通過(guò)轉(zhuǎn)錄組分析，發(fā)現(xiàn)PKM2激活顯著改變CD8 T 細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組特征，增強(qiáng)其效應(yīng)功能，表現(xiàn)為效應(yīng)分子（IFN-γ、GzmB等）相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)2-3倍，同時(shí)耗竭標(biāo)志物（PD-1、LAG-3）表達(dá)降低40-60%，這種轉(zhuǎn)錄重編程使得CD8 T 細(xì)胞的殺傷功能提升2.1倍，并增加了效應(yīng)記憶 T 細(xì)胞（TEM）的比例。

線粒體重塑：借助冷凍電鏡超微結(jié)構(gòu)分析，在亞細(xì)胞水平闡明代謝重編程效應(yīng)。定量結(jié)果顯示線粒體嵴密度增加37±5%，線粒體-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)接觸位點(diǎn)（MERS）數(shù)量提升2.1倍，同時(shí)呼吸鏈復(fù)合物I-III的蛋白表達(dá)量增加2-3倍，這些結(jié)構(gòu)改變直接提升能量代謝效率，進(jìn)一步支持CD8 T 細(xì)胞的效應(yīng)功能增強(qiáng)。

代謝重編程：基于上述功能變化，通過(guò)轉(zhuǎn)錄組和代謝組學(xué)聯(lián)合分析，作者深入解析其代謝基礎(chǔ)，發(fā)現(xiàn)PKM2激動(dòng)劑TEPP46顯著改變了CD8 T 細(xì)胞的代謝特征。作者利用質(zhì)譜技術(shù)檢測(cè)了超過(guò)500種內(nèi)源性代謝物的變化，發(fā)現(xiàn)PKM2激活后，CD8 T 細(xì)胞的磷酸戊糖途徑（PPP）相關(guān)代謝物顯著上調(diào)，同時(shí)一碳代謝中的甲硫氨酸水平下降，而同型半胱氨酸水平上升。這種代謝重編程導(dǎo)致線粒體DNA的低甲基化，進(jìn)而促進(jìn)線粒體基因的表達(dá)，增強(qiáng)線粒體功能，為CD8 T細(xì)胞的效應(yīng)功能提升提供了代謝支持。

主要發(fā)現(xiàn)二： PKM2激活與抗PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療顯著增強(qiáng)抗腫瘤效果

通過(guò)動(dòng)物模型和免疫分析，作者發(fā)現(xiàn)PKM2激動(dòng)劑能顯著增強(qiáng)抗PD-1治療的抗腫瘤療效。在B16-F10腫瘤小鼠模型中，單獨(dú)使用PKM2激動(dòng)劑TEPP46或抗PD-1抗體均能一定程度抑制腫瘤生長(zhǎng)，但兩者聯(lián)合使用時(shí)，抗腫瘤效果顯著增強(qiáng)，小鼠生存時(shí)間大幅延長(zhǎng)。免疫分析顯示，聯(lián)合治療顯著增加了腫瘤組織中CD8 T 細(xì)胞的浸潤(rùn)和效應(yīng)功能，同時(shí)減少免疫抑制性Treg細(xì)胞的比例，表明PKM2激動(dòng)劑通過(guò)增強(qiáng)CD8 T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，與抗PD-1治療產(chǎn)生協(xié)同作用，克服了部分腫瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的耐藥性。

本研究揭示了PKM2激活通過(guò)重編程CD8 T 細(xì)胞的代謝網(wǎng)絡(luò)、誘導(dǎo)線粒體DNA低甲基化和結(jié)構(gòu)重塑，從而顯著提升效應(yīng)分子分泌并降低耗竭標(biāo)志物表達(dá)，最終增強(qiáng)CD8 T 細(xì)胞的抗腫瘤功能，為開(kāi)發(fā)新的癌癥免疫治療策略提供了重要依據(jù)。