抗生素是應對細菌感染的重要武器，然而過度使用甚至濫用抗生素會導致抗生素耐藥性的發生。這不僅會讓個體在面對耐藥菌時無藥可用，同時也推動了“超級細菌”的演化。

另一方面，抗生素的使用還可能破壞腸道菌群的穩態，對個體健康造成負面影響。早在2017年，辛辛那提兒童醫院的研究者發現在嬰幼兒時期使用抗生素，會破壞早期的腸道菌群組成和構建，這也會對幼兒的免疫系統發育造成長期損害。然而，對于免疫機制尚不健全的嬰幼兒來說，為了抵御感染，抗生素的使用難以避免。因此，如何彌補其中的負面影響，成為研究團隊一直在探索的方向。

根據新近在《細胞》雜志的論文，研究者找到了嬰兒時期使用抗生素導致的免疫損傷的背后機制。其中，腸道微生物可以通過產生一種名為肌苷的代謝物來增強新生兒的免疫系統發育。抗生素在破壞腸道微生物后，會阻斷這一過程，從而造成長期的免疫系統缺陷。在了解這一機制后，研究者發現補充特定益生菌或者肌苷就能恢復免疫功能，為解決抗生素相關副作用提供了新的策略。

研究中，作者首先比較了暴露于不同抗生素以及未使用抗生素的嬰兒健康數據，同時在小鼠中重復了相關抗生素干預條件。結果他們發現，接觸了抗生素的嬰兒或者小鼠的肺部都表現出保護性CD8?T細胞數量減少現象。此外，其肺部的組織駐留記憶細胞功能受損，這些細胞原本能快速防止二次感染。根據對小鼠的長期觀察，他們發現這種免疫缺陷持續到了成年期，免疫發育受損成為了一種“永久性”變化。

通過比對對照組與抗生素組的腸道微生物組成，研究者發現雙歧桿菌在使用抗生素的個體中顯著減少。雙歧桿菌是一種常見于健康嬰兒腸道中的益生菌，可以產生一種名為肌苷的代謝產物，而肌苷對于免疫細胞的正常發育是必不可少的。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

通過單細胞RNA測序和表觀遺傳學分析，作者發現肌苷通過激活轉錄因子NFIL3，抑制TCF1和LEF1基因的表達。這兩種基因是CD8? T細胞分化的“剎車”，它們的過度表達會阻礙T細胞增殖和效應功能。

在菌群失調的嬰兒中，由于NFIL3活性降低，最終會導致CD8? T細胞無法有效分化為記憶性T細胞，削弱他們應對二次感染的反應。

基于這些發現，研究者發現了兩種恢復免疫功能的方式：第一種是補充雙歧桿菌。這種方式可以重新提升小鼠肺部、腸道中的肌苷水平，使得CD8? T細胞功能顯著改善；第二種則是直接補充肌苷。用肌苷治療菌群失調的幼鼠，不僅提高了NFIL3活性，還可以降低流感感染后的死亡率。

研究者指出，這些發現或許能為嬰兒提供針對性的補劑，讓他們既能獲得抗生素的保護，又能夠減少其對免疫系統的長期影響。

封面圖來源：123RF

參考資料：

[1] Stevens J, Culberson E, Kinder J, et al. Microbiota-derived inosine programs protective CD8+ T cell responses against influenza in newborns. Cell. 2025;188(1):1-18. doi:10.1016/j.cell.2025.05.013.

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